Clinician Scientist-Programm 2019

Thema: "Resistenter Aspergillus fumigatus -eine neue Bedrohung?"

Zusammenfassung:
Aspergillus spp., primär Aspergillus fumigatus, zählen zu den häufigsten Erregern invasiver Pilzinfektionen bei immunkomprornittierten Patienten [1]. Sie manifestieren sich in immunsupprimierter Erkrankungssituation vornehmlich als invasive pulmonale Aspergillose (IA). Zu der Primärtherapie der IA zählen Triazol-Antimykotika, deren Wirkmechanismus auf der Hemmung von CYP51A beruht [2]. Innerhalb der vergangenen Jahre konnte ein globaler lnzidenzanstieg von Infektionen mit azolresistenten A. fumigatus-Stämmen beobachtet werden. Molekulargenetisch weist ein Großteil der resistenten lsolate Mutationen im Zielgen CYP51A auf. Eine erhöhte Sterblichkeit von IA mit resistenten Stämmen wird vermutet, wurde bisher jedoch nur in retrospektiven, schlecht kontrollierten Kohortenstudien untersucht [3-5]. In diesem Projekt soll durch die Charakterisierung (A) der klinischen Verläufe, (B) des Wachstums- und Sporulationsverhaltens und durch (C) die in-vitro Modellierung invasiver Infektionen von lsolaten mit unterschiedlichen zugrundeliegenden Mutationen im Lung-On-a­Chip Modell eruiert werden, ob (1) Infektionen mit resistenten A. fumigatus-Stämmen schwerwiegender verlaufen, (2) der klinische Verlauf resistenter A. fumigatus-Stämme dem schlechteren Therapieansprechen geschuldet ist und ob (3) die Biologie der A. fumigatus-Stämme und der dadurch ausgelösten Infektion von der zugrundeliegenden Mutation abhängig ist. 

Clinician Scientist-Programm 2019

Thema: "Outcomeverbesserung via Reduktion der Hepatotoxizität und Effektivitätssteigerung von Chemotherapeutika mit Thymoquinon vor der Resektion kolorektaler Lebermetastasen"

Zusammenfassung:
Die Inzidenz kolorektaler Lebermetastasen steigt parallel zu der Inzidenz der Karzinome mit steigendem Alter der Patienten. Zur Erhöhung der Resektionsrate für eine kurative Therapie ist bei 80 - 90 % der Patienten eine neoadjuvante, häufig hepatotoxische, Chemotherapie notwendig. Das Öl der Pflanze Nigella Sativa, ein Nahrungsergänzungsmittel, mit Thymoquinon (TQ) als Hauptbestandteil, hat hepatoprotektive und anticancerogene Eigenschaften. Daher möchten wir untersuchen, ob und wie die Behandlung mit diesem Öl die Hepatotoxizität der neoadjuvanten Chemotherapeutika senkt, die Leberfunktion verbessert und die antiproliferative Effizienz steigert. Weiterhin möchten wir ermitteln, ob durch die additive Therapie die perioperativen Komplikationsraten sinken und die Lebensqualität der Patienten zunimmt. Hierzu planen wir eine randomisierte, Placebo-kontrollierte, verblindete, monozentrische Studie. Die Rekrutierung von je 43 Patienten in der Test- und Kontrollgruppe soll innerhalb von 2 Jahren mit Hilfe von onkologischen Praxen und Krankenhäusern im Umkreis von Jena erfolgen. In beiden Gruppen werden laborchemische, bildmorphologische und histologische Untersuchungen durchgeführt sowie der Fragebogen SF-36 bearbeitet.

Clinician Scientist-Programm 2019

Thema: "Untersuchung des Einflusses des Reward-Systems auf die Rehabilitation nach einem Schlaganfall"

Zusammenfassung:
Der ischämische Schlaganfall ist nicht nur die häufigste Ursache einer erworbenen motorischen Behinderung, sondern führt häufig zu Beeinträchtigungen in der kortikalen Repräsentation und Verarbeitung von Emotionen. Jeder dritte Schlaganfallpatient leidet an einer Post Stroke Depression (PSD), welche mit einer erhöhten Mortalität, einem stärkerem Grad der Behinderung und einer verminderten Lebensqualität (quality of life) assoziiert ist (Towfighi et al. 2017). Als Ursache wird vermutet, dass strukturelle Hirnschädigungen die Emotionsverarbeitung über eine Veränderung des Belohnungssystems direkt verändern. Das Belohnungssystem ist zudem eng mit der Fähigkeit zu Lernen verknüpft. Die Auswirkungen von strukturellen Hirnschädigungen auf diese Faktoren sind kaum verstanden. In der hier beantragten Studie soll die Funktionalität des Belohnungssystems und dessen Einfluss auf die motorische Lernfähigkeit nach einem Schlaganfall untersucht werden. Vier Gruppen sollen verglichen werden. Eine Gruppe mit subakutem Schlaganfall, eine Gruppe mit subkortikaler arteriosklerotischer Enzephalopathie (SAE), eine gesunde, altersgematchte Vergleichsgruppe, und eine junge gesunde Vergleichsgruppe. In diesen Gruppen untersuchen wir (I.) die emotionale wie soziale Situation anhand von Fragebögen (II.), die zerebrale sowie behaviorale Funktionalität des Belohnungssystems im fMRT und (III.), die individuelle Fähigkeit zum expliziten und impliziten Lernen. Dies ermöglicht die Analyse der Beziehungen zwischen lokalisierter, struktureller Hirnschädigung, Funktionalität des zerebralen Belohnungssystems und der Fähigkeit motorisch zu Lernen. Zusätzlich erlaubt diese Studie Einblicke in die diesem Zusammenhang zugrunde liegenden Mechanismen.

Clinician Scientist-Programm 2020

Thema: "Molekulare Strategien zur Resistenzüberwindung bei der akuten myeloischen Leukämie"

Zusammenfassung:
Die Behandlung der akuten myeloischen Leukämie (AML) beinhaltet zunehmend zielgerichtete Therapien. Eine wichtige molekulare Zielstruktur stellt dabei die FMS-like tyrosin kinase (FLT3) dar, welche bei über 30% der AML-Patienten aktivierende Mutationen aufweist. Die Anwendung von FLT3- Inhibitoren führt jedoch aufgrund von primärer oder sekundärer Resistenz häufig nur zu einer limitierten Krankheitskontrolle. Unabhängig vom FLT3-Mutationsstatus erhalten ältere Patienten eine epigenetische Therapie in Kombination mit dem BCL2-Inhibitor Venetoclax, wobei das Vorliegen von FLT3-Mutationen zu einer Abschwächung oder gar Resistenz gegenüber Venetoclax führen kann. Im beantragten Projekt sollen an etablierten Zelllinien und primären AML-Zellen molekulare Mechanismen der Venetoclaxresistenz analysiert und potenzielle Biomarker evaluiert werden. Auf dieser Grundlage werden in Zellmodellen sowie an primären AML-Zellen innovative „targeted therapies“ (Inhibition von MCL-1, HSP90 oder Glykosylierung) zur Resistenzüberwindung entwickelt. Proteomanalysen dienen dabei der Identifikation funktionell relevanter Kandidatenproteine, um die molekularen Mechanismen der Venetoclaxresistenz sowohl in AML-Zellen mit aktivierenden FLT3- Mutationen als auch in Zellen mit anderem genetischen Hintergrund (z.B. CBF-AML, MLLRearrangement) besser zu verstehen und therapeutische Strategien entwickeln zu können.

Clinician Scientist-Programm 2020

Thema: "Persistenz von CML-Stammzellen"

Zusammenfassung:
Die chronische myeloische Leukämie (CML) zählt zu den myeloproliferativen Erkrankungen (MPN) und ist in über 95 % der Fälle durch eine Translokation zwischen Chromosom 9 und 22 gekennzeichnet. Durch pharmakologische Inhibition des resultierenden Genprodukts BCR-ABL1, einer konstitutiv aktiven Tyrosinkinase, stellt die CML eine Modellerkrankung für molekular-zielgerichtete Therapien dar. Seit Einführung von Tyrosinkinase-Inhibitoren weisen CML-Patienten eine sehr gute Prognose auf, jedoch finden sich im Knochenmark trotz optimaler Wirkung der TKI mit tiefer molekularer Remission bis zur PCR-Negativität persistierende Leukämiezellen, die auf die klassische TKI-Therapie nicht ansprechen und ein Rezidiv auslösen können.
Im beantragten Projekt sollen diese persistierenden CML-Stammzellen mittels Next Generation Sequencing und Durchflusszytometrie molekulargenetisch und immunologisch näher charakterisiert werden. Transkriptomanalysen residueller CML-Stammzellen dienen der Identifikation möglicher BCR-ABL unabhängiger Signalwege, die eine Rolle bei der Stemmzellpersistenz spielen könnten. Anhand der molekularen Untersuchungen sollen mögliche Therapieansätze zunächst in vitro untersucht werden, um im Anschluss je nach Ergebnissen ein Phase I Studienprotokoll zur Elimination oder Suppression von CML-Stammzellen zu erarbeiten.

Clinician Scientist-Programm 2019

Thema: "Rolle der Mikroglia in der Pathophysiologie der Sepsis-assoziierten Enzephalopathie"

Zusammenfassung:
Langanhaltende und schwerwiegende neurokognitive Beeinträchtigungen sind eine der häufigsten Langzeitfolgen nach stattgehabter Sepsis. In Vorarbeiten fanden wir im Mausmodell einer experimentellen Sepsis eine gestörte Gedächtnisfunktion sowie eine reduzierte Anzahl neuronaler Spines als morphologisches sowie eine gestörte Langzeitpotenzierung als funktionelles Korrelat beeinträchtigter neuronaler Plastizität. Darüber hinaus zeigte sich eine ausgeprägte Zunahme der Mikroglia (ortsständige
Immunzellen). Diese Zellen haben u. a. eine bedeutende Rolle bei der Modulierung synaptischer Vorgänge. In diesem Projekt soll der Einfluss der Mikroglia in der Sepsis-assoziierten Enzephalopathie (SAE) untersucht werden, um Mechanismen der SAE und mögliche therapeutische Angriffspunkte zu identifizieren. Dies soll in 3 Teilschritten erfolgen: 1) soll die kognitive Funktion bei SAE nach genetischer Mikrogliadepletion mittels CX3CR1CreERT2:iDTR-Mausstamm untersucht werden 2) soll mittels FACS aus Hirngewebe eine Typisierung der Immunzellen (insbesondere der Mikroglia) und eine zellspezifische Transkriptomanalyse erfolgen 3) soll in-vitro eine direkte Interaktion zwischen Mikroglia und Neuronen analysiert werden.

Clinician Scientist-Programm 2019

Thema: "Der Effekt prolongierter, passiv-perzeptiver visueller Überstimulation auf Lernen und Wahrnehmung"

Zusammenfassung:
Der Fernsehkonsum in den Industrieländern wird derzeit mit durchschnittlich 2,5 Stunden pro Tag und Person angegeben - in den USA liegt er bei fast 4 Stunden täglich. Es gibt eine Vielzahl von Studien und individuelle Meinungen, die besagen, dass Fernsehkonsum negative Auswirkungen auf Gesundheit und kognitive Entwicklung hat. Dennoch gibt es derzeit fast ausschließlich retrospektive Analysen, die den Fernsehkonsum mit Veränderungen schulischer Leistungen, des sozialen Status, der Kognition, Emotion oder Gesundheit in Verbindung bringen. Ungeklärt sind jedoch die Gründe der negativen Effekte des passiven visuellen Medienkonsums. Fehlt die Zeit, die mit Fernsehen verbracht wird, schlicht an anderer Stelle (Replacement-Hypothesis)? Oder schauen sozial und ausbildungstechnisch Benachteiligte prinzipiell mehr fern (Social-Hypothesis)? Oder gibt es gar neurophysiologische Faktoren, die eine relevante Rolle spielen? Die geplante Studie wird erstmals in einem prospektiven Design klären, ob passiv-perzeptive visuelle Überstimulation zu einer Veränderung der Hirnstruktur sowie -funktion führt und ob Auswirkungen auf motorisches Lernen und Wahrnehmung nachweisbar sind. Weiter werden wir untersuchen, ob diese Mechanismen reversibel sind und welche Relevanz sie beim alternden Menschen haben.

Clinician Scientist-Programm 2020

Thema: "Microbiome analysis in Obstetrics – “MicrObs"

Zusammenfassung:
Preterm premature rupture of membranes (PPROM) and subsequent maternal and neonatal morbidities, including the life threatening condition of an early-onset neonatal sepsis (EONS), is still one of the most challenging problems in daily obstetrical care. Thus, leading to ongoing discussion of management strategies. Most debated are strategies on monitoring and protection of infection and inflammation. Analyses of microbiome alterations provide the chance of diagnostic, prognostic and therapeutic improvement. Faciliating microbiome analysis in PPROM has the unique potential to improve maternal and neonatal outcome and to change obstetrical paradigms. Thus, the goal of this proposal is to design, prepare and propose a prospective longitudinal multicenter study on microbiome analysis in PPROM, in line with the PEONS (Prediction of Early-Onset Neonatal Sepsis after PPROM, ClinicalTrials.gov NCT03819192) pilot trial, which elucidated the link between the vaginal microbiome in PPROM and pregnancy outcome. The here proposed MicrObs project will provide additional structured microbiome data of the maternal oral und fecal site in PPROM and the corresponding placenta, as well as of neonatal meconium. MinION sequencing technique enables microbiome characterization with minimal time lag qualifiying for a point-of-care (POCT) application. Thus, evaluation of MinION POCT technique to be implementable for clinical trials and routine care is eminent part of this proposal.

Advanced Clinician Scientist-Programm 2019

Thema: "Alveolar homeostasis and the pathogenesis of viral-bacterial interference"

Zusammenfassung:

The influenza virus (IV) can cause severe epidemics, which result in significant morbidity and mortality worldwide. Beyond the virulence of the virus itself, epidemiological data suggest that bacterial superinfections are the major cause of high mortality rates. Among the bacteria that induce secondary pneumonia Staphylococcus aureus (S. aureus) is highly important, as it has been frequently identified as being present during severe influenza seasons. S. aureus often only colonises the nasopharynx, but also has the potential to induce life-threatening infections that are mediated by multiple virulence factors, such as toxins. To investigate the cell processes between epithelial, endothelial and immune cells after IV/S. aureus co-infections, we have established a human alveolus model. The homeostasis of the alveolus is largely dependent on the pathogendependent virulence pattern and the host. Within the present application, a major focus is given over to the investigation of the viral-bacterial interference. We aim to investigate the impact of IV infection on the expression of S. aureus virulence factors and the alveolar homeostasis; in particular, the process that defend against the pathogens and maintain alveolar stability will be examined. For this, the impact of the infection on alveolar macrophages, pulmonary surfactant, barrier integrity and the cytosolic DNA-sensing pathways will be analysed.

Die  junge Ärztin Dr. Stefanie Deinhardt-Emmer forschte mit Förderung des CSCC und IZKF Jena am renommierten Buck Institute for Research on Aging nördlich von San Francisco.

Advanced Clinician Scientist-Programm 2019

Thema: "MITOchondrienfunktion: Identifikation von human relevanten PathO- und Wirk­mechanismen bei terminaler HERzinsuffizienz "

Zusammenfassung:
Das Auftreten einer Herzinsuffizienz wird in Kausalzusammenhang mit mitochondrialer Dysfunktion im Herzmuskel gebracht. Molekular werden Defekte der Atmungskette, eine erhöhte ROS-Produktion und eine gestörte ROS-Abwehr sowie Störungen im mitochondrialen Calciumstoffwechsel diskutiert. Wir konnten an der Ratte nachweisen, dass eine Einschränkung der mitochondrialen Funktion im Herzmuskel mit dem Auftreten einer kardialen Dysfunktion einhergeht. Am Menschen sind diese Mechanismen bisher ungenügend untersucht. Unser erstes Ziel ist daher, die aktuell diskutierten mitochondrialen Pathomechanismen an terminal herzinsuffizienten Patienten zu verifizieren.
Eingriffe speziell in den Calciumstoffwechsel finden zunehmend Anwendung in der Intensivtherapie der terminalen Herzinsuffizienz. Der Calciumsensitizer Levosimendan führt zu einer Steigerung der Kontraktilität, scheint aber auch direkt die Mitochondrienfunktion zu beeinflussen. Das zweite Ziel ist es daher, den Wirkmechanismus von Levosimendan auf die Mitochondrienfunktion an herzinsuffizienten Patienten zu untersuchen. Die Identifikation human relevanter Patho- und therapeutischer Wirkungsmechanismen ist entscheidend für die Weiterentwicklung von Therapien der terminalen Herzinsuffizienz.

Advanced Clinician Scientist-Programm 2019

Thema: "Multimodale MR-Morphometrie zur Evaluation translational nutzbarer Biotypen im Spektrum von Depression und Angsterkrankungen"

Zusammenfassung:
Die intensive Suche nach Biomarkern für Depression und Angststörungen zeigt, dass die streng phänomenologisch begründeten ICD-Diagnosen die zugrundeliegenden biologisch begründbaren Subtypen (Biotypen) kaum abbilden, was die Hauptursache für das hohe Nichtansprechen auf antidepressive Medikation darstellt. Gegenüber Vorstudien besteht die Innovation des vorliegenden Ansatzes in einer multidimensionalen Untersuchung im ängstlich-depressiven Spektrum. Das bedeutet, dass klinisch gesunde und kranke Teilnehmer (n=300) rekrutiert und nicht nach ICD stratifiziert, sondern anhand neurobiologisch orientierter psychometrischer Assessments in einem fortlaufenden Symptomkontinuum analysiert werden. Mittels multimodaler MR-Bildgebung (voxel- und oberflächenbasierte Maße, sowie machine-learning basierte Analyse akzelerierter Hirnalterung), Genotypisierung (polygenic risk scores) und Immunologie (Messung pro- und antiinflammatorischen Zytokine) sollen multimodale Biotypen charakterisiert werden, die mit klinischen Subtypen depressiv-ängstlicher Störungen korrespondieren. In einem kontinuierlichen App-gestützten Follow-Up können diese dann reevaluiert werden und translational zur personalisierten Verlaufsprädiktion und Therapieplanung beitragen.

Advanced Clinician Scientist-Programm 2020

Thema: "Einfluss von Vitamin D-Rezeptor-Agonisten auf Eisenresorption und intestinale Barrierefunktion bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen in Darm-on-chip-Modellen"

Zusammenfassung:
Ein Mangel an Vitamin D ist ein Risikofaktor für die Entwicklung chronisch entzündlicher Darmerkrankungen (CED). Eigene Vorarbeiten bei CED-Patienten legen eine Rolle von Vitamin D auch bei der intestinalen Eisenresorption nahe. Der Eisenmangel ist eine häufige Komplikation bei CED. In einem kürzlich etablierten humanen Darm-on-chip Modell (DoC) soll als erstes Ziel die Hypothese überprüft werden, dass aktives Vitamin D die intestinale Eisenresorption steigert. Da in Vitamin DRezeptor( VDR)-knockout-Mäusen alleine schon die selektive epitheliale VDR-Expression vor einer experimentellen Colitis schützt, soll in einem zweiten Teil des Projektes die Stärkung der epithelialen Barrierefunktion durch VDR-Agonisten im humanen DoC verifiziert werden. Eine Störung der epithelialen Barriere ist ein Schlüsselmechanismus bei CED. Ein drittes Arbeitspaket dient der Simulation eines CED-ähnlichen Barriereschadens im DoC. Hierzu wird der DoC auf epithelialer Seite mit sterilem Stuhlfiltrat und auf endothelialer Seite mit autologen PBMCs von CED-Patienten bestückt. Das so etablierte „CED-on-chip-Modell“ dient in einem vierten Arbeitsschritt dazu, die potentiell Barriere-stäkenden und Eisenresorptions-steigernden Effekte von VDR-Agonisten unter den simulierten Krankheitsbedingungen einer CED zur üerprüen. Das Projekt soll weitere Grundlagen für klinische Therapiestudien mit VDR-Agonisten zum oralen oder topischen Einsatz bei CED liefern.

Advanced Clinician Scientist-Programm 2020

Thema: "Kardiale Biomarker zur Quantifizierung von Myokardschaden nach Herzoperation(RORSCHACH-Studie)"

Zusammenfassung:
Die Diagnostik eines Herzinfarktes stützt sich auf klinische Symptomatik, EKG, Bildgebung und die Erhöhung kardialer Biomarker (Troponin I, Troponin T oder CK/CK-MB). Diese spezifischen Marker gewinnen in der Diagnostik des perioperativen Infarktes nach Herzoperation zunehmend an Bedeutung und es existieren bereits Infarktdefinitionen, die sich ausschließlich an einer Erhöhung kardialer Biomarker orientieren. Die Wertigkeit dieser Marker zur perioperativen Infarktdiagnostik ist allerdings umstritten, da ihre Kinetiken und Dynamiken erhebliche Unterschiede zeigen und es ebenso denkbar ist, dass es ohne ein entsprechendes myokardiales Perfusionsdefizit zur perioperativen Freisetzung dieser Biomarker kommt. In einer multizentrischen prospektiven Studie soll eben diese Wertigkeit von Troponin I & T und CK-MB zur Quantifizierung perioperativ induzierter Myokardschädigung untereinander verglichen und mit der Schadensquantifizierung mittels cMRT an Patienten mit isolierter Herzklappenoperation korreliert werden.

Advanced Clinician Scientist-Programm 2020

Thema: "Rolle der Mikroglia-Proliferation und der Monozyten-Infiltration als Ursache der Mikrogliose in der Sepsis-assoziierten Enzephalopathie."

Zusammenfassung:
Die Sepsis-assoziierte Enzephalopathie (SAE) ist auf eine subakut einsetzende zerebrale Dysfunktion mit quantitativer sowie qualitativer Bewusstseinsstörung zurückzuführen. Weiterhin können dauerhafte neurokognitive Beeinträchtigungen nach stattgehabter Sepsis die Folge sein. In Vorarbeiten fanden wir im Mausmodell einer experimentellen Sepsis eine langanhaltende gestörte Gedächtnisfunktion und eine reduzierte Anzahl neuronaler Spines als Korrelat beeinträchtigter neuronaler Plastizität. Darüber hinaus zeigte sich eine ausgeprägte Zunahme der ortsansässigen Immunzellen, Mikroglia, im Verlauf der Sepsis. In diesem Projekt soll nun der Einfluss der residenten Mikroglia und der infiltrierenden Monozyten als Auslöser neuronaler Schädigung in der akuten Phase der Sepsis untersucht werden. In 3 Teilschritten sollen folgende Hypothesen geprüft werden: 1) Einwanderung von peripheren Monozyten in das zentrale Nervensystem (ZNS) im Rahmen der akuten Sepsis führt zu Aktivierung und Proliferation residenter Mikroglia. 2) eine selektive Hemmung der Monozyten Infiltration führt im CCR2 knock-out Modell zu einer verringerten Aktivierung der Mikroglia und zu einer Verringerung der SAE. 3) eine pharmakologische Mikroglia-Depletion mittels PLX5622, einem Colony-Stimulation-Factor-1-Inhibitor, in der akuten Phase der Sepsis ist eine therapeutische Option zur Vermeidung neurokognitiver Defizite.

Advanced Clinician Scientist-Programm 2022

Thema: "Iodierung von Thymoquinon und Verträglichkeitsstudie zur Anwendbarkeit als Kontrastmittel und Therapeutikum für ein theranostisches Behandlungskonzept"

Zusammenfassung:
Die chirurgische Resektion stellt die Therapie der Wahl bei Lebertumoren dar [1]. Allerdings sind bei irresektablen Tumoren alternative Therapiekonzepte notwendig. Bei hepatozellulären Karzinomen (HCC) findet die transarterielle Chemoembolisation (TACE) breite Verwendung [2]. Dabei werden die jodierten Fettsäuren von Mohnöl als Kontrastmittel (Lipiodol®) gemeinsam mit einem Chemotherapeutikum selektiv arteriell in den Tumor appliziert. Weiterhin gewinnt die theranostische Onkologie immer mehr an Bedeutung. Das Ziel des Projektes ist es, die Verträglichkeit eines anticancerogenen und hepatoprotektiven Phytotherapeutikums (Thymoquinon, TQ) in iodierter Form bei der intravenösen Gabe zu überprüfen und damit präklinische Daten für eine Anwendung in Anlehnung an die theranostische Onkologie und TACE zu erheben. Dafür ist zunächst die Herstellung von jodiertem TQ geplant. Damit soll die Stabilität von TQ in Biomaterial und die Verwendbarkeit als Kontrastmittel erreicht werden. Anschließend soll das jodierte TQ intravenös Mäusen appliziert werden, um im CT die Biodistribution und Halbwertszeit von Iod-TQ feststellen zu können. Die Verträglichkeit wird postinterventionell anhand von metrischen und parametrischen Parametern sowie Laborparametern beurteilt.

Medical Scientist-Programm 2019

Thema: "Regulatorische Mastzellen in der Kontrolle des Immunsystems"

Zusammenfassung:
Mastzellen sind Zellen des angeborenen Immunsystems und können nach Aktivierung entzündliche Prozesse verstärken oder hemmen. Da funktionelle Unterpopulationen von Mastzellen bisher nur unzureichend definiert wurden, ist unklar, welche pro- und antiinflammatorische Effektorfunktionen von spezialisierten Mastzell-Subpopulationen ausgeübt werden. Wir haben herausgefunden, dass sich Mastzellen aufgrund ihrer Expression der hochaffinen α-Kette des Interleukin (IL)-2-Rezeptors (CD25) in stabile CD25+ oder CD25- Unterpopulationen einteilen lassen. IL-33, ein Zytokin, das als Alarmin Gewebeschäden signalisiert, konnte CD25 auf Mastzellen stabil und stark induzieren und dadurch eine dritte Unterpopulation hervorbringen (CD25++). Alle drei Mastzellpopulationen wiesen unterschiedliche Expressionsmuster von Transkriptionsfaktoren, Signaltransduktionsmolekülen und regulatorischen Micro-RNAs auf, was sich funktionell in ihrer Fähigkeit zur Induktion von immunregulatorischen T-Zellen (Tregs) widerspiegelte. Deshalb werden sie in diesem Antrag als regulatorische Mastzellen bezeichnet. Unser Ziel ist die experimentelle Charakterisierung der regulatorischen Mastzell-Subpopulationen und langfristig deren potentielle Anwendung in autologen Zelltherapien bei übermäßigen Entzündungsreaktionen.

Medical Scientist-Programm 2020

Thema: "Atypische Alpha-1-Adrenozeptoren und ihre Rolle in der zerebralen Autoregulation"

Zusammenfassung:
Das Gehirn ist als hochleistungsfähiges Organ auf eine optimale Blut- und Sauerstoffversorgung angewiesen. Bei einer empfindlichen Störung gewährleistet die zerebrale Autoregulation die Versorgung des Hirns. Ab einem  bestimmten Maß der Unterversorgung kommt diese zum Erliegen und Hirnschäden resultieren. Es wurde beobachtet, dass diese zuerst im zerebralen Kortex und erst später im Subkortex auftreten. Diese regionalen Unterschiede der zerebralen Autoregulationskapazität und deren Ursachen sollen über Alpha-1-adrenerge Rezeptoren (ADRA1) als die am häufigsten im Hirn vorkommenden adrenergen Rezeptoren untersucht werden. Beginnend von Blutgefäßen aus verschiedenen Organgen bzw. Hirnregionen des Schafes als menschenähnliches Tiermodell sollen ADRA1-Varianten erkannt und auf Sequenzebene charaktierisiert werden. Relevante Varianten sollen in Expressionsvektoren kloniert und in eukaryotische Zelllinien transfiziert werden, um mit Hilfe von Reporter-Assays die Liganden-vermittelte Aktivierung zu messen. Eine weitergehende Analyse der Relevanz der ADRA1-Varianten im Mausmodell ist geplant. Mit (einer) durch diese Arbeiten charaktierisierten atypischen ADRA1-Variante(n) soll anschließend ein bei der DFG aussichtsreiches Projekt formuliert werden.

Medical Scientist-Programm 2020

Thema: "Repurposing of atypical cell cycle activity in differentiated neurons for alternative DNA repair under CNS aging and neurodegeneration"

Zusammenfassung:
Still unresolved is the question of how differentiated neurons maintain genomic integrity over lifetime in spite of their exposure to high metabolically-induced oxidative stress levels, their non-replaced nature and the incompetence to utilize error-free homologous recombination for DNA double strand break repair. In continuation of our recent work, we address that differentiated neurons preserve a functional cell cycle machinery and activate atypical cell cycle events under stress conditions, as evidenced for CNS aging and neurodegeneration, in the context of DNA repair. In compliance to our observations that predominantly G1 phase is recapitulated, we introduce a model in which increased cyclin D1 levels of re-activated G1 facilitate a cyclin D1-RAD51/52-dependent DNA repair mechanism that is independent of sister chromatid templates, however, requires active transcription. Thus, atypical cell cycle might be repurposed with ambivalent functions, by inducing apoptosis at instance of fatal DNA damage, but rescuing the neuron in case of repairable genomic injury. Further studies will elucidate how far this mechanism can substitute for homologous recombination-mediated repair. In summary, we assume a yet unappreciated role of unscheduled cell cycle re-induction in DNA repair choice decisions that will assist neurons to preserve DNA integrity under genomic stress.

Medical Scientist-Programm 2019

Thema: "Der Einfluss spezifischer Expressionslevel verschiedener CD44-Isoformen auf stammzell- und tumorspezifische Eigenschaften humaner Meningeome"

Zusammenfassung:
Tumorstammzellen (CSCs) werden neben tumorinduzierenden und zellmirgrierende Eigenschaften auch die Beteiligung an Prozessen der Chemoresistenz, Malignisierung sowie der Rezidivbildung zugesprochen. Die eindeutige Bestimmung der CSCs ist schwierig und erfolgt meist über spezifische Markerproteine. Einer dieser ist CD44. Dieses Oberflächenmolekül fungiert als Interaktionspartner für verschiedene Makromoleküle der extrazellulären Matrix (ECM). Durch alternatives Spleißen existieren neben einer stabilen Form von CD44 (CD44s) auch 10 variable (CD44v1-v10), über welche diese eine Vielzahl von Tumorzelleigenschaften (Proliferation, Adhäsion, Migration, Invasion) steuern. Im Rahmen dieses Projektes soll nun aufgeklärt werden, inwieweit eine spezifische Expression der CD44-Isoformen (CD44x) mit den Eigenschaften der Meningeomstammzellen (MSCs) sowie der benignen Tumorbiologie in Verbindung stehen. Dazu sollen zunächst die Expressionen der verschiedenen CD44x in Meningeomgeweben nachgewiesen und mit klinischen sowie biologischen Daten korreliert werden. Anschließend sollen CD44(+)-Zellen aus verschiedenen Zellkultursystemen isoliert, charakterisiert und letztendlich durch Hemmung und Kulturvierung im Gewebeverband (Xenografthirnschnittmodell) die Funktion dieser Zellen aufgeklärt werden. Die gewonnenen Informationen können eingesetzt werden um mögliche neue Therapieansätze zu etablieren und so langfristig die Morbiditätsraten für Meningeompatienten zu senken.

Medical Scientist-Programm 2019

Thema: "Molecular mechanisms of the Ca2+/Calmodulin-mediated control of actin cytoskeleton-driven neuromorphogenesis processes mediated by the actin nucleator JMY"

Zusammenfassung:
The polar and extremely arborized morphologies that neurons develop are a prerequisite for signal processing in neuronal networks. Their development seems to be promoted by local Ca2+ signals and by actin filament formation. The initial assembly of actin nuclei requires actin nucleators. These components represent prime targets for regulatory mechanisms, as F-actin assembly requires tight temporal and spatial control. We have recently identified the actin nucleator JMY as novel interaction partner for Ca2+-activated calmodulin (CaM) and propose to follow the exciting working hypothesis that JMY/CaM complex formation represents a mechanism for interconnecting signaling processes to structural organization and plasticity in neurons by applying biochemical and cell biological approaches. After revealing the molecular mechanism(s) of the Ca2+/CaM-mediated regulation of JMY we aim at defining the role of JMY in neuronal morphology control and its regulation by Ca2+/CaM. Unraveling the neuronal functions of this machinery for actin nucleation and understanding how it is mechanistically linked to Ca2+/CaM signaling will significantly increase our understanding of cortical actin cytoskeletal processes underlying neuromorphogenesis and the formation of neuronal networks – processes crucial for brain functions of all higher eukaryotes.

Medical Scientist-Programm 2019

Thema:" Analyse der Lokalisation und Regulation des Somatostatin-Rezeptors 1 (SST1) mit Hilfe einer neuen HA-SST1 knockin Maus"

Zusammenfassung:
Die physiologischen Effekte von Somatostatin werden durch fünf Subtypen von Somatostatin- Rezeptoren, SST1-SST5, vermittelt. Trotz der gemeinsamen strukturellen Merkmale und Signalmechanismen, unterscheiden sie sich in ihrer zellulären und subzellulären Lokalisation und ihrem Regulationsmechanismus. SST2- und SST5-Rezeptoren sind bereits als primäre Ziele für die pharmakologische Behandlung von Hypophysenadenomen und neuroendokrinen Tumoren (NETs) etabliert. Im Gegensatz zum am besten untersuchten SST2-Rezeptor ist nur sehr wenig über die Lokalisation und Regulation des SST1-Rezeptors bekannt. Es ist deshalb von besonderer Bedeutung, die in vivo Regulation des Rezeptors aufzuklären. Diese war bislang aufgrund des Mangels an geeigneten Antikörpern nicht möglich. Um die bisherigen Nachteile überwinden zu können, haben wir ein HA-Epitoptag am N-Terminus des SST1 inseriert und eine entsprechende HA-SST1 knockin Mauslinie generiert. Ziel des vorliegenden Projektes ist, unter Verwendung dieses transgenen Mausmodells, neue in vivo Erkenntnisse über die Lokalisation, Expression, Phosphorylierung und Regulation des SST1-Rezeptors zu gewinnen. Diese Untersuchung sollen dazu beitragen den SST1 Rezeptor als pharmakologisches Target für die Behandlung von neuroendokrinen Erkrankungen zu validieren.

Medical Scientist-Programm 2019

Thema: "The relation of autonomic dysfunction and depressive rumination: effect of autonomic biofeedback training"

Zusammenfassung:
A large body of scientific literature demonstrated that patients with major depression (MD) have an increased risk of cardiovascular morbidity and mortality. The well-documented imbalance of the autonomic nervous system in MD patients seems to precede cardiovascular impairments. One key symptom of depression is that patients are caught in perseverative worries that are associated with an autonomic imbalance (rumination). Functional brain imaging studies suggest that a lack of inhibition of frontal brain areas upon limbic structures promotes depressive rumination and sympathetic autonomic arousal. In this research proposal, we want to assess the contribution of sympathetic overactivation and parasympathetic withdrawal to autonomic imbalance in more detail as well as their relation to neural connectivity patterns and rumination levels. Furthermore, we want to compare two types of biofeedback interventions that are thought to ameliorate the autonomic imbalance and alleviate depressive rumination. In a preliminary investigation, we found elevated vagal HRV and increased fronto-limbic functional brain connectivity after heart rate variability (HRV) biofeedback training in healthy volunteers. Increased prefrontal influence on the limbic system suggests an impact of biofeedback on emotion regulation and cognitive control. In this way, we want to promote the application of biofeedback interventions to decrease disease severity in MD patients.

Medical Scientist-Programm 2021

Thema: "Dissecting the differential roles of pre-clinical adenosine ligands on adenosine receptor signaling using optical approaches"

Zusammenfassung:
Adenosine is the natural agonist for A1, A2A, A2B and A3 family of GPCRs and is implicated in inflammation, cancer and sepsis. To this end, several synthetic ligands have been developed to target these receptors and influence ensuing cell phenotypes such as cytokine production, maturation or motility in pre-clinical models. However, characterization of these ligands at the primary level of receptor signaling is lacking. Over the previous years, several optic and biochemical tools have been developed to dissect this complex signaling network and also discover new phenomena such as intracellular signaling of receptors. Such findings have shed new light on possible efficacies of agonist stimulation. With these preliminary findings in mind, I want to characterize selected pre-clinical adenosine ligands with respect to their receptor activation, G-protein coupling, GRK/arrestin mediated desensitization and internalization as well as intracellular signaling. I plan to use combinations of parental and CRISPR/Cas9-treated HEK293 cells to unravel this complexity and ultimately transfer the findings to cancer cell lines and investigate differences in signaling using endogenous receptors and signaling machinery. In cancer cell lines, I plan to investigate gene expression and connect these findings with the observed cell phenotypes.

Medical Scientist-Programm 2021

Thema: "Die Rolle von FLT3-Varianten und GRKs für die CXCR4 Lokalisation und Expression"

Zusammenfassung:
Verschiedene Studien beschreiben einen Zusammenhang zwischen einer FLT3-ITD Mutation und einer erhöhten Oberflächenexpression des GPCRs CXCR4 in leukämischen AML Blasten. Das Vorliegen einer FLT3-ITD Mutation und einer erhöhten CXCR4 Oberflächenexpression wurden in diesen Studien als jeweils unabhängige prognostische Marker identifiziert. Nutzung verschiedener Zellpopulationen und unterschiedlicher Definitionen der Expressionslevel sorgen aber für eine ungenaue Datenlage. In Zellmodellen scheint eine Überexpression von FLT3-ITD zu einer Verringerung, die Co-Kultur mit Stromazellen jedoch zu einer Erhöhung der CXCR4 Oberflächenexpression zu führen. Es fehlt aber eine systematische Analyse des Einflusses. Es soll im beantragten Projekt untersucht werden, wie verschiedene FLT3 Varianten die CXCR4 Lokalisation und Expression beeinflussen können, welche Rolle Stromazellen in An- und Abwesenheit von FLT3 Varianten auf die CXCR4 Expression spielen und ob die GRKs (G Protein gekoppelte Rezeptor Kinasen), welche kanonisch für eine Desensitisierung aktivierter GPCRs sorgen, auch im Kontext von FLT3 im speziellen reguliert sind. Ein besseres Verständnis der Zusammenhänge würde neue diagnostische und therapeutische Möglichkeiten eröffnen.

Medical Scientist-Programm 2020

Thema: "Investigating tumor biological role of acyl-coA synthetase long chain 5 (ACSL5) in nonsmall cell lung cancer (NSCLC): relevance for tumorigenesis, diagnosis and therapeutics"

Zusammenfassung:
Aberrant genetic alteration of metabolic enzymes or oncogene activation reprogramming the lipid metabolism through regulation of ACSL metabolites is one of remarkable features of cancer. ACSL isoenzymes have different effects on driver mutant NSCLC. ACSL3 and ACSL4 play an oncogenic role in the maintenance of mutant lung cancer, however, little is known about the function of the mitochondrial ACSL5. Our preliminary data showed that ACSL5 is dominantly expressed in EGFR mutant cell lines and it had a potential diagnostic value in lung adenocarcinoma. Therefore a functional relation between EFGR mutations and ACSL5 expression in NSCLC is suggested. In the proposed project, we aim to define the tumor biological role of ACSL5 in NSCLC as well as its relation to EGFR mutation during early tumor development and progression in vitro. In addition, the effect of ACSLs inhibitor in combination with targeted therapy/chemotherapy drugs will be determined by using 3D patient derived tumor organoid. Moreover, the clinical relevance between ACSL5 expression, methylation status and driver mutations will be evaluated and correlated with the clinicopathological findings in vivo. This study will add knowledge on a potential diagnostic and therapeutic value of ACSL5 in human NSCLC.

Medical Scientist-Programm 2020

Thema: "Der Einfluss epigenetischer Wirkstoffe auf den durch Parodontalligament-Zellen modulierten Knochenumbau nach mechanischer Stimulation."

Zusammenfassung:
Epigenetische Wirkstoffe haben ihren Einsatz bei der Behandlung einer Vielzahl von Erkrankungen, darunter auch bei der Therapie von Krebs, Autoimmun-Krankheiten, psychosomatischen und psychischen Erkrankungen, sowie Migräne. Eine Reihe von Studien zeigen dabei nachhaltige Veränderungen im epigenetischen Code und damit einhergehend einen Einfluss auf die Regulation von Knochenumbauprozessen. Die kieferorthopädische Zahnbewegung basiert jedoch auf einem ausbalancierten Verhältnis von Knochenabbau und -aufbau. Störungen in diesem Gleichgewicht können zu Problemen wie einem erhöhten Abbau des Alveolarknochens führen, welcher im ungünstigsten Fall mit Wurzelresoprtionen und Zahnverlust einhergehen kann. Der Umbau des Alveolarknochens aufgrund mechanischer Stimulation wird insbesondere durch Zellen des Parodontalligaments (PdL) reguliert. Voruntersuchungen haben gezeigt, dass die mechanische Stimulation von PdL-Zellen zu Veränderungen von Histonmodifikationen führt, welche die Expression relevanter Gene und die Modulation von Entzündungsreaktionen beeinflussen. Ziel dieser Studie ist die Analyse, welche Unterschiede sich in den durch PdL-Zellen regulierten Prozessen im Knochenumbau durch epigenetische Wirkstoffe ergeben und soll zur Charakterisierung von Regulatoren beitragen.

Medical Scientist-Programm 2022

Thema: "Ziel ist es, die Rolle von proinfllammatorischen Ceramiden und vor allem der Ceramidsynthase 2 (CerS2) bei der Doxorubicin- vermittelten Kardiomyopathie zu untersuchen."

Zusammenfassung:
Tod durch Herzversagen gehört immer noch zu den häufigsten Todesursachen der industrialisierten Welt und weitere Forschungen sind immer noch notwendig, um die genaue Progression zu verstehen und neue Behandlungsmethoden zu entwickeln. Eine Variante der Entwicklung einer Kardiomyopathie sind Nebenwirkung anderer Medikamente, wie z.B. Doxorubicin (Dox). Dox ist ein Anthracyclin und wird vor allem zur Behandlung von Krebs eingesetzt. Eine charakteristische Nebenwirkung von Dox ist die Kardiotoxizität, dessen Ursachen noch immer nicht vollständig geklärt sind. Es ist u.a. bekannt, dass Dox langkettige und sehr langkettige Ceramide erhöht, welche jedoch größtenteils als weiterer Nebeneffekt des Medikaments angesehen wird. Ceramide sind spezielle Fette und als solche in verschiedene Signalwege involviert. Eine Akkumulation von proinflammatorischen langkettigen und sehr langkettigen Ceramiden steht im Zusammenhang mit Mitochondrienschädigung und Zelltod. Ziel dieses Forschungsprojektes ist es, eine Korrelation und Kausalität zwischen spezifisch erhöhten Ceramiden und den kardiotoxischen Effekten von Doxorubicin nachzuweisen und zu verifizieren. Dazu werden sowohl in vitro als auch in vivo Methoden eingesetzt.

Medical Scientist-Programm 2021

Thema: "This project deals with the emerging role of astrocytes during brain structural plasticity."

Zusammenfassung:
The project aims to elucidate the mechanisms which mediate the rewiring of our brain during challenging tasks. For yet unknown reasons, these processes are non-invasively detectable by using structural magnetic resonance imaging (MRI) and manifest as grey matter expansions in task-relevant areas which renormalize with increasing success. We translated the human approach into an animal model (monocular deprivation, MD) and our preliminary data suggest transient swelling of astrocytes as main driver leading grey matter to expand. In order to appropriately examine this novel finding, we now switch to the molecular level and want to generate a comprehensive signature of the astrocytic translatome which will provide valuable explanatory approaches regarding their involvement in the rewiring of neuronal circuits. As core experiment we use our previous MD model which enables the comparison of different plasticity patterns in different areas of the brain. A dedicated transgenic approach thereby will allow both, the extraction of the translatome and the imaging of sparsely labeled cells. We thus elucidate neuronal plasticity from the astrocytic side which might emerge as a valid therapeutic target to boost the function of diseased or aging brains.

Medical Scientist-Programm 2022

Thema: "Entwicklung metallbasierter Diagnostika für die bildgebende Leberdiagnostik mittels PET/CT und MRT"

Zusammenfassung:
Die Antragstellerin hat radioaktive Gallium-68-Komplexe entwickelt, welche in präklinischen Versuchen eine vielversprechend hohe Leberspezifität und biliäre Exkretion aufwiesen. Somit besitzen diese Verbindungen dezidiertes Potential, als Radiodiagnostika (sog. „Tracer“) in der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) eingesetzt zu werden und zeitlich und räumlich hochaufgelöste Darstellungen der Leber zu erzeugen. Solche PET-Tracer würden eine Alternative zur leberspezifischen MRT darstellen – aktuell das bildgebende Standardverfahren in der Leberdiagnostik – welche einerseits hinsichtlich bestimmter Patientengruppen anwendungslimitiert und andererseits durch den Einsatz schwermetallhaltiger Kontrastmittel (KM) risikobehaftet ist. Durch die IZKF-Förderung sollen mehrere Drittmittelprojekte sowie auch Kooperationen mit der regionalen Pharmaindustrie ermöglicht werden. Diese translational ausgerichteten Projekte beabsichtigen die chemische Modifikation der entwickelten Komplexe mit dem Ziel einer optimierten Pharmakokinetik, die präklinische Evaluation und den Transfer in die pharmazeutische Produktion. Hierbei sollen sowohl Gallium-68 als auch Eisen(III) als signalgebende Metalle verwendet werden, um Leberbildgebung sowohl mit PET-Tracern als auch mit MRT- Kontrastmitteln betreiben zu können.

Advanced Medical Scientist-Programm 2019

Thema: "A novel pathway links caffeine effects with the circadian CLOCK system and mediates antidepressant action"

Zusammenfassung:
Circadian rhythm changes, reduced wakefulness and feelings of helplessness are symptoms of depression, the most common mental illness worldwide. Caffeine alters wakefulness and depression­symptoms, but the underlying mechanisms are poorly understood. We are presenting a novel pathway, which links caffeine with the circadian CLOCK pathway via the dopaminergic phosphoprotein DARPP-32 in the mouse striatum. Phospho-T75-DARPP-32 disrupts binding of the circadian regulators CLOCK and BMAL 1 to chromatin and thereby regulates gene expression. T75A-DARPP-32 mutant mice show diminished caffeine-induced antidepressant effects in the awake phase. Furthermore, T75A-mutants are more light-dependent in their activity. We propose to study gene expression changes, which underlie altered depression-like behaviors in T75A-DARPP-32 mutants: 1. Through RNA-sequencing we will determine global gene expression changes induced by the DARPP-32:CLOCK pathway. 2. Using virus-mediated gene transfer, we will establish causality between gene products and their antidepressant effects. 3. We will characterize molecular and behavioral consequences of changed light cycles on the T75-DARPP-32 pathway. 4. Viral constructs will be used to improve light-cycle adaptations in vivo. This study may identify novel antidepressant targets and help to understand how circadian and depression-like behaviors are connected.

Advanced Medeical Scientist-Programm 2019

Thema: "Epileptic seizures and synaptic network dysfunctions in autoimmune encephalitis"

Zusammenfassung:
Autoimmune encephalitis (AE) is a new group of neurological disorders with autoantibodies (aAB) against distinct neuronal surface antigens, including ionotropic and metabotropic receptors and synaptic clustering proteins. AE is characterized by rapidly progressive encephalitis or a chronic encephalopathy leading to cognitive dysfunction, confusion, psychotic symptoms and frequent seizures. Here, we aim to investigate the effect of aABs on the neuronal network and the balance of excitation and inhibition as a prerequisite for increased susceptibility to seizures. In a proof-of­concept study we will first evaluate patient GluA2 AMPA receptor autoantibodies as epilepsy is a characteristic feature of this subtype of AE. Therefore, high resolution imaging and neurophysiological methods will be applied to investigate the effect of aABs on neuronal network function in-vitro in primary neurons and ex-vivo in an established mause model of AE. Dysbalance of the excitatory to inhibitory ratio will be determined on the single cell level and by recordings of the synaptic network aiming to explain the underlying pathophysiology of seizures in this subtype of AE. These experimental strategies will then be applied also to further subtypes of AE, e.g. with aABs to LGl1 and GABA receptors. The studies might contribute to development of optimized treatment strategies in controlling epilepsy in these disorders.

Advanced Medical Scientist-Programm 2019

Thema: "Funktion der Agonist-selektiven Rekrutierung von G Protein-gekoppelten Rezeptorkinasen für μ-Opioid-Rezeptor-vermittelte Wirkungen und Nebenwirkungen in vivo"

Zusammenfassung:
Morphin oder Fentanyl sind unverzichtbare Arzneistoffe in der Therapie starker Schmerzen (prä- und postoperativ in der Chirurgie, palliativ bei Tumorpatienten), deren therapeutische Anwendung durch z.T. lebensbedrohliche Nebenwirkungen stark eingeschränkt ist. Ziel des vorliegenden Projektantrages ist es, mit Hilfe neuer genetischer Mausmodelle Erkenntnisse über die Effektoren und die physiologischen Antworten der ß-Arrestin-gekoppelten Signalübertragung am μ-Opioid-Rezeptor und deren eindeutige Abgrenzung zu den G-Protein vermittelten Effekten zu gewinnen. Des Weiteren ist es Ziel, eine molekulare Erklärung für die Morphin-abhängige Suchtentstehung zu erhalten. Die Ergebnisse dieser Studie sind daher hochrelevant für die klinische Schmerztherapie sowie dem Verständnis der Entstehung von μ-Opioid-Rezeptor vermittelten Wirkungen und Nebenwirkungen bei der Behandlung von akuten und chronischen Schmerzzuständen.

Advanced Medical Scientist-Programm 2020

Thema: "MAIT-Zell assoziierte Immunantwort gegen Aspergillus fumigatus"

Zusammenfassung:
Invasive Pilzinfektionen, am häufigsten ausgelöst durch Fadenpilze der Gattung Aspergillus insbesondere Aspergillus fumigatus, sind eine der Hauptgründe für Mortalität bei HSCT Patienten. Ursächlich dafür ist eine stark gestörte primäre Immunabwehr, neueste Forschungsarbeiten zeigen zudem, dass MAIT-Zellen (Mucosal invariant associated T cells) bei HSCT Patienten in ihrer Funktionalität beeinträchtigt sind. Als T-Zellen mit einem invarianten T-Zellrezeptor besitzen MAIT-Zellen sowohl Eigenschaften der adaptiven als auch der angeborenen Immunität. Sie spielen eine Rolle bei der Abwehr von Bakterien und Viren, die Relevanz von MAIT-Zellen bei der Abwehr von Fadenpilzen ist jedoch noch unbekannt. Ziel dieses Projektes ist daher die Charakterisierung der Immunantwort von MAIT-Zellen gegenüber A. fumigatus durch Untersuchung 1) eines möglichen direkten zytotoxischen Effektes auf A. fumigatus und 2) des Verhaltens von MAIT-Zellen in einem in vivo-artigen Aspergillosis-on-chip Modell und 3) des Einflusses von MAIT-Zellen auf die Rekrutierung anderer Immunzellen im Biochip, sowie 4) der Funktion von MAIT-Zellen aus HSCT Patienten. Bestätigt sich die Schlüsselrolle von MAIT-Zellen bei der Abwehr von Pilzen, stellt dieser Zelltyp, einen neuen Ansatz für zelluläre Immuntherapien dar.

Advanced Medical Scientist-Programm

Thema: "Unlocking the curative potential of ATRA in non-APL AML: Identification of the mechanisms underlying repression of retinoic acid receptor activity by aberrant lysine modification."

Zusammenfassung:
The combination of a high median age at the time of diagnosis and a lack in targeted therapies makes acute myeloid leukemia (AML) one of the deadliest cancers. AML is characterized by a block in hematopoietic differentiation. One subtype of AML, acute promyelocytic leukemia (APL) can be cured using the retinoic acid receptor (RAR) agonist all-trans-retinoic acid (ATRA), enforcing myeloid differentiation. Non-APL AML cells are resistant to ATRA. This is at least in part due to downstream epigenetic deregulation. We found the lysine demethylase LSD1 and the acetyltransferase GCN5 to block ATRA induced differentiation in non-APL AML cells. Combination treatment with ATRA and inhibitors against LSD1 (GSK-LSD1) and GCN5 (MB3) triggered myeloid differentiation in AML cell lines and patients’ blasts. In this project we will analyze cells from a large cohort of patients aiming to identify cytogenetic, genetic and epigenetic factors that are responsible and therefore predictive for successful targeted treatment. Furthermore, we will investigate the in vivo effectiveness of MB3, the only available specific inhibitor of GCN5. To elucidate the interplay between RAR, LSD1 and GCN5 in AML we will map their chromatin binding sites and binding pattern changes using conventional and novel UV-Laser based chromatin immunoprecipitation technology. We believe that this project, combining translational and focused basic research, will greatly contribute to the development of therapies targeting the differentiation blockage in non-APL AML.

Advanced Medical Scientist-Programm 2019

Thema: "Erforschung der Funktion von Proteinkinase C lsoformen in der Entstehung und Therapie der septischen Cholestase"

Zusammenfassung:
Eine exkretorische Leberdysfunktion ist die Folge verschiedenster Erkrankungen und in vielen, besonders in intensivmedizinischen Krankheitsbildern, mit Prognose und überleben assoziiert. Proteinkinase C (PKC) lsoformen regulieren, unterhalb von Phosphoinositid-3- Kinasen (Pl3K), in komplexen bis heute nicht vollständig erforschten molekularen Netzwerken, den kanalikulären Pol von Hepatozyten. Es wird vermutet, dass die PKC­Aktivierung in Hepatozyten ein maßgebliches Ereignis bei der Entstehung einer Cholestase ist. Bereits die pharmakologische und molekulare Inhibition von Pl3K-y konnte die septische Cholestase verhindern. Das Ziel des vorgeschlagenen Projektes ist es die für die Entstehung einer Cholestase relevanten PKC Klassen unterhalb der Pl3K-y zu identifizieren und zu erforschen, wie diese in einem präklinischen Modell der septischen Cholestase therapeutisch nutzbar gemacht werden können. Dafür stehen molekulare und funktionelle zelltyp-spezifische Untersuchungen in vitro und in vivo im Vordergrund, um Effekte der pharmakologischen PKC Inhibition auf die Hepatozyten-und lmmunzell-funktion zu unter­suchen und dabei das Potential dieser Inhibitoren zur Therapie der Cholestase zu evaluieren.

Advanced Medical Scientist-Programm 2019

Thema: "Deciphering the developmenal origin and aging mechanisms of adult hippocampal neural stem cells through manipulation of cyclin D2"

Zusammenfassung:
Hippocampal neurogenesis is one of the most unique phenomena in the adult brain, as it continuously provides new neurons that confer an extraordinary degree of plasticity to the hippocampal circuitry, which is important for learning and memory. Perturbations of this process have been linked to neurological disorders and cognitive aging. Understanding how the generation of neurons from neural stem cells (NSCs) is controlled during development and aging is crucial to harness their therapeutic potential in regenerative medicine. Our previous studies suggest that cyclin D2 (D2) is critical for adult neurogenesis and for the establishment of the adult NSC population during postnatal development. In order to evaluate these findings with more precision, we have generated transgenic mice that allow the spatiotemporally controlled conditional deletion of D2. By using these mice in combination with in vivo lineage tracing and next generation sequencing, this project aims at validating the role of cyclin D2 for self-renewal and maintenance of the adult NSCs pool and to identify critical mechanisms of NSC aging. By extending these analyses to the postnatal period, this project further aims to elucidate the origin and the dynamic development of adult hippocampal NSC populations, which defines the initial amount of available NSCs and therefore the neurogenic potential throughout life.

Advanced Medical Scientist-Programm 2021

Thema: "The contribution of ceramides to cardiac injury"

Zusammenfassung:
Metabolic perturbations are the hallmarks of the failing heart. In the injured myocardium, accumulation of ceramides is observed. It is well-documented that inhibition of ceramide synthesis effectively lowers ceramide levels and rescues cardiac function. However, it remains inconclusive if accumulation of ceramides is sufficient to cause cardiac dysfunction in the absence of injury. In addition to metabolic disorder, disrupted protein homeostasis has also been reported in the injured myocardium. A recent study suggests that lipid metabolism coordinates protein homeostasis and that ceramides play critical role in regulating unfolded protein response. Nevertheless, their specific role in protein homeostasis in heart is not yet clear. Specific ceramide species that accumulate in the failing heart and coordinate the protein homeostasis response are the very-long-chain ceramides whose production is dependent on the ceramide synthase isoform 2 (cers2). Therefore, the goal of the project is to use a tetracycline-inducible Tet-on, cardiac-specific cers2 overexpression transgenic mouse model in combination with in vitro culture system to examine contribution of ceramide accumulation to cardiac damage and to delineate the link between ceramides and protein homeostasis.

Advanced Medical Scientist-Programm 2020

Thema: "Region-specific BrainAGE in middle and late adulthood: Investigating the relationships between individual body, brain, and cognitive aging"

Zusammenfassung:
With life expectancy rising, it is important to determine what makes some people age more successfully than others. In particular, brain aging is associated with functional deterioration. However, this complex process is still poorly understood, with a likely contribution from individual health and lifestyle factors. In this proposal, I aim to extend the well-established global BrainAGE biomarker to a novel regional BrainAGE biomarker for individualized brain aging in order to systematically explore the complex relationships between individual brain aging, markers of physical aging and cognitive aging, i.e. determining which factors contribute to the individual differences between successful and unsuccessful aging in middle to late adulthood. This research project will use data on over 25,000 individuals. I will take a multi-faceted approach to define (i) structural brain aging, using region-specific BrainAGE scores, (ii) body aging, using a wealth of physiological and health data, and (iii) cognitive aging, using several standardized tests of cognitive function and ability, thereby creating three individual aging constructs. I expect that this research project will further elucidate the role of overall health for individual differences in brain aging.

Advanced Medical Scientist-Programm 2020

Thema: " Funktionelle Charakterisierung der Nexilin-Splicevarianten bei der Entwicklung von Tumoren und Kardiomyopathien"

Zusammenfassung:
Nexilin ist ein Protein, welches intrazellulär an den Z-Discs lokalisiert und in Muskelzellen verantwortlich scheint für die strukturelle Stabilität des Sarkomers unter mechanischer Belastung. Mutationen im Nexilin-Gen können dilatative oder hypertrophe Kardiomyopathien verursachen. Der zugrundeliegende Mechanismus ist bisher noch nicht bekannt. Wir konnten zeigen, dass (i) Nexilin in unterschiedlichen Splicevarianten in den Organen vorliegt, (ii) Nexilin - entgegen der bisherigen Literatur - auch in epithelialen Zellen exprimiert wird und, dass (iii) Nexilin das Adherens Junction-Protein E-Cadherin negativ reguliert und somit einen neuartigen Aspekt im Kontext der epithelialen Barriere und damit in der Tumorentwicklung und Metastasierung darstellt. Unser Forschungsprojekt hat zum Ziel die zugrundeliegenden Mechanismen zwischen Nexilin und E-Cadherin im Zusammenhang mit der Tumorbiologie genauer zu untersuchen. Unsere Arbeit soll aber auch zum besseren Verständnis der molekularen Ursachen von (Herz)Muskelschwächen beitragen.

Advanced Medical Scientist-Programm 2021

Thema: "How senses work together: Cross-modal integration and plasticity in the adult mouse visual cortex"

Zusammenfassung:
Animals and humans constantly receive inputs from different sensory modalities simultaneously. While previous studies assumed that multiple sensory inputs converge only in higher association areas of the brain, recent studies provide evidence for multimodal merging already at the level of primary sensory cortices. However, how cross-modal inputs in primary sensory cortices modulate sensory processing of the main sense, and how they plastically adapt after sensory loss remains unknown. Here, we will address these issues by investigating the cross-modal effects of whisker-based tactile sensation on visual processing in the primary visual cortex (Vl) of adult mice before and after vision loss. Notably, our preliminary data indicate that whisker stimulation cross-modally suppresses visually driven Vl activity. We will further examine how tactile inputs affect important attributes of vision such as visual acuity, contrast sensitivity and orientation tuning in Vl. For this, we will use cutting-edge techniques such as in vivo intrinsic and two-photon imaging. To unravel the underlying anatomic pathways, we will perform retrograde and anterograde trans-synaptic anatomical tracing. These data will be analyzed by a novel algorithm based on deep learning for 3D detection of tracer-labeled cells. Finally, we will examine plastic changes in this cross-modal interplay after vision loss (VL) in vivo using again intrinsic and two-photon imaging . We assume that VL will induce a cross-modal functional recruitment of Vl by whisker-based tactile inputs. Our study will extend our understanding about cross-modal integration and will provide mechanistic insights into cross-modal plasticity after sensory loss in adult mice

Advanced Medical Scientist-Programm 2022

Thema: "Molekulare Mechanismen und Marker in der Karzinogenese und Progression des Harnblasenkarzinoms"

Zusammenfassung:
Das Harnblasenkarzinom gehört zu den häufigen altersassoziierten Tumoren und tritt primär, vorwiegend als nicht-muskelinvasiver Tumor auf. Häufige Rezidive sowie die Progression zum muskelinvasiven Tumor, einhergehend mit schlechter Prognose, und die invasive Diagnostik und Nachsorge sind eine große Herausforderung. Molekulare prognostische Marker und therapeutische Targets zur Vermeidung der Tumorprogression fehlen. In der Diagnostik sind invasive endoskopische Verfahren Standard und nicht-invasive Markern kaum etabliert. Durch genomweite Sequenzierung von Harnblasenkarzinomen und Urinsedimenten haben wir in den letzten Jahren mögliche Treiber der Progression sowie diagnostische Marker identifizieren können. Auf Basis dessen sollen in diesem Habilitationsprojekt:
(1) Die Rolle der durch Exom-Sequenzierung identifizierten progressions-assoziierten Gene MUC16, ACTG1, CHD8, IQGAP2 und THY1 sowie die Rolle des ß-Catenin Signalweges aufgeklärt werden.
(2) Die durch Sequenzierung des Methyloms der Urinsedimente von Harnblasenkarzinompatienten identifizierten nicht-invasiven Urinmarker in der Diagnose und Nachsorge des Harnblasenkarzinoms evaluiert werden.