Clinician Scientist-Programm 2019

Thema: "Resistenter Aspergillus fumigatus -eine neue Bedrohung?"

Zusammenfassung:
Aspergillus spp., primär Aspergillus fumigatus, zählen zu den häufigsten Erregern invasiver Pilzinfektionen bei immunkomprornittierten Patienten [1]. Sie manifestieren sich in immunsupprimierter Erkrankungssituation vornehmlich als invasive pulmonale Aspergillose (IA). Zu der Primärtherapie der IA zählen Triazol-Antimykotika, deren Wirkmechanismus auf der Hemmung von CYP51A beruht [2]. Innerhalb der vergangenen Jahre konnte ein globaler lnzidenzanstieg von Infektionen mit azolresistenten A. fumigatus-Stämmen beobachtet werden. Molekulargenetisch weist ein Großteil der resistenten lsolate Mutationen im Zielgen CYP51A auf. Eine erhöhte Sterblichkeit von IA mit resistenten Stämmen wird vermutet, wurde bisher jedoch nur in retrospektiven, schlecht kontrollierten Kohortenstudien untersucht [3-5]. In diesem Projekt soll durch die Charakterisierung (A) der klinischen Verläufe, (B) des Wachstums- und Sporulationsverhaltens und durch (C) die in-vitro Modellierung invasiver Infektionen von lsolaten mit unterschiedlichen zugrundeliegenden Mutationen im Lung-On-a­Chip Modell eruiert werden, ob (1) Infektionen mit resistenten A. fumigatus-Stämmen schwerwiegender verlaufen, (2) der klinische Verlauf resistenter A. fumigatus-Stämme dem schlechteren Therapieansprechen geschuldet ist und ob (3) die Biologie der A. fumigatus-Stämme und der dadurch ausgelösten Infektion von der zugrundeliegenden Mutation abhängig ist. 

Clinician Scientist-Programm 2019

Thema: "Outcomeverbesserung via Reduktion der Hepatotoxizität und Effektivitätssteigerung von Chemotherapeutika mit Thymoquinon vor der Resektion kolorektaler Lebermetastasen"

Zusammenfassung:
Die Inzidenz kolorektaler Lebermetastasen steigt parallel zu der Inzidenz der Karzinome mit steigendem Alter der Patienten. Zur Erhöhung der Resektionsrate für eine kurative Therapie ist bei 80 - 90 % der Patienten eine neoadjuvante, häufig hepatotoxische, Chemotherapie notwendig. Das Öl der Pflanze Nigella Sativa, ein Nahrungsergänzungsmittel, mit Thymoquinon (TQ) als Hauptbestandteil, hat hepatoprotektive und anticancerogene Eigenschaften. Daher möchten wir untersuchen, ob und wie die Behandlung mit diesem Öl die Hepatotoxizität der neoadjuvanten Chemotherapeutika senkt, die Leberfunktion verbessert und die antiproliferative Effizienz steigert. Weiterhin möchten wir ermitteln, ob durch die additive Therapie die perioperativen Komplikationsraten sinken und die Lebensqualität der Patienten zunimmt. Hierzu planen wir eine randomisierte, Placebo-kontrollierte, verblindete, monozentrische Studie. Die Rekrutierung von je 43 Patienten in der Test- und Kontrollgruppe soll innerhalb von 2 Jahren mit Hilfe von onkologischen Praxen und Krankenhäusern im Umkreis von Jena erfolgen. In beiden Gruppen werden laborchemische, bildmorphologische und histologische Untersuchungen durchgeführt sowie der Fragebogen SF-36 bearbeitet.

Clinician Scientist-Programm 2019

Thema: "Untersuchung des Einflusses des Reward-Systems auf die Rehabilitation nach einem Schlaganfall"

Zusammenfassung:
Der ischämische Schlaganfall ist nicht nur die häufigste Ursache einer erworbenen motorischen Behinderung, sondern führt häufig zu Beeinträchtigungen in der kortikalen Repräsentation und Verarbeitung von Emotionen. Jeder dritte Schlaganfallpatient leidet an einer Post Stroke Depression (PSD), welche mit einer erhöhten Mortalität, einem stärkerem Grad der Behinderung und einer verminderten Lebensqualität (quality of life) assoziiert ist (Towfighi et al. 2017). Als Ursache wird vermutet, dass strukturelle Hirnschädigungen die Emotionsverarbeitung über eine Veränderung des Belohnungssystems direkt verändern. Das Belohnungssystem ist zudem eng mit der Fähigkeit zu Lernen verknüpft. Die Auswirkungen von strukturellen Hirnschädigungen auf diese Faktoren sind kaum verstanden. In der hier beantragten Studie soll die Funktionalität des Belohnungssystems und dessen Einfluss auf die motorische Lernfähigkeit nach einem Schlaganfall untersucht werden. Vier Gruppen sollen verglichen werden. Eine Gruppe mit subakutem Schlaganfall, eine Gruppe mit subkortikaler arteriosklerotischer Enzephalopathie (SAE), eine gesunde, altersgematchte Vergleichsgruppe, und eine junge gesunde Vergleichsgruppe. In diesen Gruppen untersuchen wir (I.) die emotionale wie soziale Situation anhand von Fragebögen (II.), die zerebrale sowie behaviorale Funktionalität des Belohnungssystems im fMRT und (III.), die individuelle Fähigkeit zum expliziten und impliziten Lernen. Dies ermöglicht die Analyse der Beziehungen zwischen lokalisierter, struktureller Hirnschädigung, Funktionalität des zerebralen Belohnungssystems und der Fähigkeit motorisch zu Lernen. Zusätzlich erlaubt diese Studie Einblicke in die diesem Zusammenhang zugrunde liegenden Mechanismen.

Advanced Clinician Scientist-Programm 2019

Thema: "Alveolar homeostasis and the pathogenesis of viral-bacterial interference"

Zusammenfassung:

The influenza virus (IV) can cause severe epidemics, which result in significant morbidity and mortality worldwide. Beyond the virulence of the virus itself, epidemiological data suggest that bacterial superinfections are the major cause of high mortality rates. Among the bacteria that induce secondary pneumonia Staphylococcus aureus (S. aureus) is highly important, as it has been frequently identified as being present during severe influenza seasons. S. aureus often only colonises the nasopharynx, but also has the potential to induce life-threatening infections that are mediated by multiple virulence factors, such as toxins. To investigate the cell processes between epithelial, endothelial and immune cells after IV/S. aureus co-infections, we have established a human alveolus model. The homeostasis of the alveolus is largely dependent on the pathogendependent virulence pattern and the host. Within the present application, a major focus is given over to the investigation of the viral-bacterial interference. We aim to investigate the impact of IV infection on the expression of S. aureus virulence factors and the alveolar homeostasis; in particular, the process that defend against the pathogens and maintain alveolar stability will be examined. For this, the impact of the infection on alveolar macrophages, pulmonary surfactant, barrier integrity and the cytosolic DNA-sensing pathways will be analysed.

Die  junge Ärztin Dr. Stefanie Deinhardt-Emmer forschte mit Förderung des CSCC und IZKF Jena am renommierten Buck Institute for Research on Aging nördlich von San Francisco.

Advanced Clinician Scientist-Programm 2019

Thema: "MITOchondrienfunktion: Identifikation von human relevanten PathO- und Wirk­mechanismen bei terminaler HERzinsuffizienz "

Zusammenfassung:
Das Auftreten einer Herzinsuffizienz wird in Kausalzusammenhang mit mitochondrialer Dysfunktion im Herzmuskel gebracht. Molekular werden Defekte der Atmungskette, eine erhöhte ROS-Produktion und eine gestörte ROS-Abwehr sowie Störungen im mitochondrialen Calciumstoffwechsel diskutiert. Wir konnten an der Ratte nachweisen, dass eine Einschränkung der mitochondrialen Funktion im Herzmuskel mit dem Auftreten einer kardialen Dysfunktion einhergeht. Am Menschen sind diese Mechanismen bisher ungenügend untersucht. Unser erstes Ziel ist daher, die aktuell diskutierten mitochondrialen Pathomechanismen an terminal herzinsuffizienten Patienten zu verifizieren.
Eingriffe speziell in den Calciumstoffwechsel finden zunehmend Anwendung in der Intensivtherapie der terminalen Herzinsuffizienz. Der Calciumsensitizer Levosimendan führt zu einer Steigerung der Kontraktilität, scheint aber auch direkt die Mitochondrienfunktion zu beeinflussen. Das zweite Ziel ist es daher, den Wirkmechanismus von Levosimendan auf die Mitochondrienfunktion an herzinsuffizienten Patienten zu untersuchen. Die Identifikation human relevanter Patho- und therapeutischer Wirkungsmechanismen ist entscheidend für die Weiterentwicklung von Therapien der terminalen Herzinsuffizienz.

Medical Scientist-Programm 2019

Thema: "Regulatorische Mastzellen in der Kontrolle des Immunsystems"

Zusammenfassung:
Mastzellen sind Zellen des angeborenen Immunsystems und können nach Aktivierung entzündliche Prozesse verstärken oder hemmen. Da funktionelle Unterpopulationen von Mastzellen bisher nur unzureichend definiert wurden, ist unklar, welche pro- und antiinflammatorische Effektorfunktionen von spezialisierten Mastzell-Subpopulationen ausgeübt werden. Wir haben herausgefunden, dass sich Mastzellen aufgrund ihrer Expression der hochaffinen α-Kette des Interleukin (IL)-2-Rezeptors (CD25) in stabile CD25+ oder CD25- Unterpopulationen einteilen lassen. IL-33, ein Zytokin, das als Alarmin Gewebeschäden signalisiert, konnte CD25 auf Mastzellen stabil und stark induzieren und dadurch eine dritte Unterpopulation hervorbringen (CD25++). Alle drei Mastzellpopulationen wiesen unterschiedliche Expressionsmuster von Transkriptionsfaktoren, Signaltransduktionsmolekülen und regulatorischen Micro-RNAs auf, was sich funktionell in ihrer Fähigkeit zur Induktion von immunregulatorischen T-Zellen (Tregs) widerspiegelte. Deshalb werden sie in diesem Antrag als regulatorische Mastzellen bezeichnet. Unser Ziel ist die experimentelle Charakterisierung der regulatorischen Mastzell-Subpopulationen und langfristig deren potentielle Anwendung in autologen Zelltherapien bei übermäßigen Entzündungsreaktionen.

Medical Scientist-Programm 2020

Thema: "Atypische Alpha-1-Adrenozeptoren und ihre Rolle in der zerebralen Autoregulation"

Zusammenfassung:
Das Gehirn ist als hochleistungsfähiges Organ auf eine optimale Blut- und Sauerstoffversorgung angewiesen. Bei einer empfindlichen Störung gewährleistet die zerebrale Autoregulation die Versorgung des Hirns. Ab einem  bestimmten Maß der Unterversorgung kommt diese zum Erliegen und Hirnschäden resultieren. Es wurde beobachtet, dass diese zuerst im zerebralen Kortex und erst später im Subkortex auftreten. Diese regionalen Unterschiede der zerebralen Autoregulationskapazität und deren Ursachen sollen über Alpha-1-adrenerge Rezeptoren (ADRA1) als die am häufigsten im Hirn vorkommenden adrenergen Rezeptoren untersucht werden. Beginnend von Blutgefäßen aus verschiedenen Organgen bzw. Hirnregionen des Schafes als menschenähnliches Tiermodell sollen ADRA1-Varianten erkannt und auf Sequenzebene charaktierisiert werden. Relevante Varianten sollen in Expressionsvektoren kloniert und in eukaryotische Zelllinien transfiziert werden, um mit Hilfe von Reporter-Assays die Liganden-vermittelte Aktivierung zu messen. Eine weitergehende Analyse der Relevanz der ADRA1-Varianten im Mausmodell ist geplant. Mit (einer) durch diese Arbeiten charaktierisierten atypischen ADRA1-Variante(n) soll anschließend ein bei der DFG aussichtsreiches Projekt formuliert werden.

Medical Scientist-Programm 2020

Thema: "Repurposing of atypical cell cycle activity in differentiated neurons for alternative DNA repair under CNS aging and neurodegeneration"

Zusammenfassung:
Still unresolved is the question of how differentiated neurons maintain genomic integrity over lifetime in spite of their exposure to high metabolically-induced oxidative stress levels, their non-replaced nature and the incompetence to utilize error-free homologous recombination for DNA double strand break repair. In continuation of our recent work, we address that differentiated neurons preserve a functional cell cycle machinery and activate atypical cell cycle events under stress conditions, as evidenced for CNS aging and neurodegeneration, in the context of DNA repair. In compliance to our observations that predominantly G1 phase is recapitulated, we introduce a model in which increased cyclin D1 levels of re-activated G1 facilitate a cyclin D1-RAD51/52-dependent DNA repair mechanism that is independent of sister chromatid templates, however, requires active transcription. Thus, atypical cell cycle might be repurposed with ambivalent functions, by inducing apoptosis at instance of fatal DNA damage, but rescuing the neuron in case of repairable genomic injury. Further studies will elucidate how far this mechanism can substitute for homologous recombination-mediated repair. In summary, we assume a yet unappreciated role of unscheduled cell cycle re-induction in DNA repair choice decisions that will assist neurons to preserve DNA integrity under genomic stress.

Medical Scientist-Programm 2019

Thema: "Der Einfluss spezifischer Expressionslevel verschiedener CD44-Isoformen auf stammzell- und tumorspezifische Eigenschaften humaner Meningeome"

Zusammenfassung:
Tumorstammzellen (CSCs) werden neben tumorinduzierenden und zellmirgrierende Eigenschaften auch die Beteiligung an Prozessen der Chemoresistenz, Malignisierung sowie der Rezidivbildung zugesprochen. Die eindeutige Bestimmung der CSCs ist schwierig und erfolgt meist über spezifische Markerproteine. Einer dieser ist CD44. Dieses Oberflächenmolekül fungiert als Interaktionspartner für verschiedene Makromoleküle der extrazellulären Matrix (ECM). Durch alternatives Spleißen existieren neben einer stabilen Form von CD44 (CD44s) auch 10 variable (CD44v1-v10), über welche diese eine Vielzahl von Tumorzelleigenschaften (Proliferation, Adhäsion, Migration, Invasion) steuern. Im Rahmen dieses Projektes soll nun aufgeklärt werden, inwieweit eine spezifische Expression der CD44-Isoformen (CD44x) mit den Eigenschaften der Meningeomstammzellen (MSCs) sowie der benignen Tumorbiologie in Verbindung stehen. Dazu sollen zunächst die Expressionen der verschiedenen CD44x in Meningeomgeweben nachgewiesen und mit klinischen sowie biologischen Daten korreliert werden. Anschließend sollen CD44(+)-Zellen aus verschiedenen Zellkultursystemen isoliert, charakterisiert und letztendlich durch Hemmung und Kulturvierung im Gewebeverband (Xenografthirnschnittmodell) die Funktion dieser Zellen aufgeklärt werden. Die gewonnenen Informationen können eingesetzt werden um mögliche neue Therapieansätze zu etablieren und so langfristig die Morbiditätsraten für Meningeompatienten zu senken.

Medical Scientist-Programm 2019

Thema: "Molecular mechanisms of the Ca2+/Calmodulin-mediated control of actin cytoskeleton-driven neuromorphogenesis processes mediated by the actin nucleator JMY"

Zusammenfassung:
The polar and extremely arborized morphologies that neurons develop are a prerequisite for signal processing in neuronal networks. Their development seems to be promoted by local Ca2+ signals and by actin filament formation. The initial assembly of actin nuclei requires actin nucleators. These components represent prime targets for regulatory mechanisms, as F-actin assembly requires tight temporal and spatial control. We have recently identified the actin nucleator JMY as novel interaction partner for Ca2+-activated calmodulin (CaM) and propose to follow the exciting working hypothesis that JMY/CaM complex formation represents a mechanism for interconnecting signaling processes to structural organization and plasticity in neurons by applying biochemical and cell biological approaches. After revealing the molecular mechanism(s) of the Ca2+/CaM-mediated regulation of JMY we aim at defining the role of JMY in neuronal morphology control and its regulation by Ca2+/CaM. Unraveling the neuronal functions of this machinery for actin nucleation and understanding how it is mechanistically linked to Ca2+/CaM signaling will significantly increase our understanding of cortical actin cytoskeletal processes underlying neuromorphogenesis and the formation of neuronal networks – processes crucial for brain functions of all higher eukaryotes.

Medical Scientist-Programm 2019

Thema:" Analyse der Lokalisation und Regulation des Somatostatin-Rezeptors 1 (SST1) mit Hilfe einer neuen HA-SST1 knockin Maus"

Zusammenfassung:
Die physiologischen Effekte von Somatostatin werden durch fünf Subtypen von Somatostatin- Rezeptoren, SST1-SST5, vermittelt. Trotz der gemeinsamen strukturellen Merkmale und Signalmechanismen, unterscheiden sie sich in ihrer zellulären und subzellulären Lokalisation und ihrem Regulationsmechanismus. SST2- und SST5-Rezeptoren sind bereits als primäre Ziele für die pharmakologische Behandlung von Hypophysenadenomen und neuroendokrinen Tumoren (NETs) etabliert. Im Gegensatz zum am besten untersuchten SST2-Rezeptor ist nur sehr wenig über die Lokalisation und Regulation des SST1-Rezeptors bekannt. Es ist deshalb von besonderer Bedeutung, die in vivo Regulation des Rezeptors aufzuklären. Diese war bislang aufgrund des Mangels an geeigneten Antikörpern nicht möglich. Um die bisherigen Nachteile überwinden zu können, haben wir ein HA-Epitoptag am N-Terminus des SST1 inseriert und eine entsprechende HA-SST1 knockin Mauslinie generiert. Ziel des vorliegenden Projektes ist, unter Verwendung dieses transgenen Mausmodells, neue in vivo Erkenntnisse über die Lokalisation, Expression, Phosphorylierung und Regulation des SST1-Rezeptors zu gewinnen. Diese Untersuchung sollen dazu beitragen den SST1 Rezeptor als pharmakologisches Target für die Behandlung von neuroendokrinen Erkrankungen zu validieren.

Medical Scientist-Programm 2019

Thema: "The relation of autonomic dysfunction and depressive rumination: effect of autonomic biofeedback training"

Zusammenfassung:
A large body of scientific literature demonstrated that patients with major depression (MD) have an increased risk of cardiovascular morbidity and mortality. The well-documented imbalance of the autonomic nervous system in MD patients seems to precede cardiovascular impairments. One key symptom of depression is that patients are caught in perseverative worries that are associated with an autonomic imbalance (rumination). Functional brain imaging studies suggest that a lack of inhibition of frontal brain areas upon limbic structures promotes depressive rumination and sympathetic autonomic arousal. In this research proposal, we want to assess the contribution of sympathetic overactivation and parasympathetic withdrawal to autonomic imbalance in more detail as well as their relation to neural connectivity patterns and rumination levels. Furthermore, we want to compare two types of biofeedback interventions that are thought to ameliorate the autonomic imbalance and alleviate depressive rumination. In a preliminary investigation, we found elevated vagal HRV and increased fronto-limbic functional brain connectivity after heart rate variability (HRV) biofeedback training in healthy volunteers. Increased prefrontal influence on the limbic system suggests an impact of biofeedback on emotion regulation and cognitive control. In this way, we want to promote the application of biofeedback interventions to decrease disease severity in MD patients.

Advanced Medical Scientist-Programm 2019

Thema: "A novel pathway links caffeine effects with the circadian CLOCK system and mediates antidepressant action"

Laufzeit: 01.06.2019 - 31.05.2022

Zusammenfassung:
Circadian rhythm changes, reduced wakefulness and feelings of helplessness are symptoms of depression, the most common mental illness worldwide. Caffeine alters wakefulness and depression­symptoms, but the underlying mechanisms are poorly understood. We are presenting a novel pathway, which links caffeine with the circadian CLOCK pathway via the dopaminergic phosphoprotein DARPP-32 in the mouse striatum. Phospho-T75-DARPP-32 disrupts binding of the circadian regulators CLOCK and BMAL 1 to chromatin and thereby regulates gene expression. T75A-DARPP-32 mutant mice show diminished caffeine-induced antidepressant effects in the awake phase. Furthermore, T75A-mutants are more light-dependent in their activity. We propose to study gene expression changes, which underlie altered depression-like behaviors in T75A-DARPP-32 mutants: 1. Through RNA-sequencing we will determine global gene expression changes induced by the DARPP-32:CLOCK pathway. 2. Using virus-mediated gene transfer, we will establish causality between gene products and their antidepressant effects. 3. We will characterize molecular and behavioral consequences of changed light cycles on the T75-DARPP-32 pathway. 4. Viral constructs will be used to improve light-cycle adaptations in vivo. This study may identify novel antidepressant targets and help to understand how circadian and depression-like behaviors are connected.

Advanced Medeical Scientist-Programm 2019

Thema: "Epileptic seizures and synaptic network dysfunctions in autoimmune encephalitis"

Laufzeit: 01.07.2019 - 30.06.2022

Zusammenfassung:
Autoimmune encephalitis (AE) is a new group of neurological disorders with autoantibodies (aAB) against distinct neuronal surface antigens, including ionotropic and metabotropic receptors and synaptic clustering proteins. AE is characterized by rapidly progressive encephalitis or a chronic encephalopathy leading to cognitive dysfunction, confusion, psychotic symptoms and frequent seizures. Here, we aim to investigate the effect of aABs on the neuronal network and the balance of excitation and inhibition as a prerequisite for increased susceptibility to seizures. In a proof-of­concept study we will first evaluate patient GluA2 AMPA receptor autoantibodies as epilepsy is a characteristic feature of this subtype of AE. Therefore, high resolution imaging and neurophysiological methods will be applied to investigate the effect of aABs on neuronal network function in-vitro in primary neurons and ex-vivo in an established mause model of AE. Dysbalance of the excitatory to inhibitory ratio will be determined on the single cell level and by recordings of the synaptic network aiming to explain the underlying pathophysiology of seizures in this subtype of AE. These experimental strategies will then be applied also to further subtypes of AE, e.g. with aABs to LGl1 and GABA receptors. The studies might contribute to development of optimized treatment strategies in controlling epilepsy in these disorders.

Advanced Medical Scientist-Programm 2019

Thema: "Funktion der Agonist-selektiven Rekrutierung von G Protein-gekoppelten Rezeptorkinasen für μ-Opioid-Rezeptor-vermittelte Wirkungen und Nebenwirkungen in vivo"

Laufzeit: 01.06.2019 - 31.05.2022

Zusammenfassung:
Morphin oder Fentanyl sind unverzichtbare Arzneistoffe in der Therapie starker Schmerzen (prä- und postoperativ in der Chirurgie, palliativ bei Tumorpatienten), deren therapeutische Anwendung durch z.T. lebensbedrohliche Nebenwirkungen stark eingeschränkt ist. Ziel des vorliegenden Projektantrages ist es, mit Hilfe neuer genetischer Mausmodelle Erkenntnisse über die Effektoren und die physiologischen Antworten der ß-Arrestin-gekoppelten Signalübertragung am μ-Opioid-Rezeptor und deren eindeutige Abgrenzung zu den G-Protein vermittelten Effekten zu gewinnen. Des Weiteren ist es Ziel, eine molekulare Erklärung für die Morphin-abhängige Suchtentstehung zu erhalten. Die Ergebnisse dieser Studie sind daher hochrelevant für die klinische Schmerztherapie sowie dem Verständnis der Entstehung von μ-Opioid-Rezeptor vermittelten Wirkungen und Nebenwirkungen bei der Behandlung von akuten und chronischen Schmerzzuständen.

Advanced Medical Scientist-Programm

Thema: "Unlocking the curative potential of ATRA in non-APL AML: Identification of the mechanisms underlying repression of retinoic acid receptor activity by aberrant lysine modification."

Laufzeit: 01.09.2019 - 31.08.2022

Zusammenfassung:
The combination of a high median age at the time of diagnosis and a lack in targeted therapies makes acute myeloid leukemia (AML) one of the deadliest cancers. AML is characterized by a block in hematopoietic differentiation. One subtype of AML, acute promyelocytic leukemia (APL) can be cured using the retinoic acid receptor (RAR) agonist all-trans-retinoic acid (ATRA), enforcing myeloid differentiation. Non-APL AML cells are resistant to ATRA. This is at least in part due to downstream epigenetic deregulation. We found the lysine demethylase LSD1 and the acetyltransferase GCN5 to block ATRA induced differentiation in non-APL AML cells. Combination treatment with ATRA and inhibitors against LSD1 (GSK-LSD1) and GCN5 (MB3) triggered myeloid differentiation in AML cell lines and patients’ blasts. In this project we will analyze cells from a large cohort of patients aiming to identify cytogenetic, genetic and epigenetic factors that are responsible and therefore predictive for successful targeted treatment. Furthermore, we will investigate the in vivo effectiveness of MB3, the only available specific inhibitor of GCN5. To elucidate the interplay between RAR, LSD1 and GCN5 in AML we will map their chromatin binding sites and binding pattern changes using conventional and novel UV-Laser based chromatin immunoprecipitation technology. We believe that this project, combining translational and focused basic research, will greatly contribute to the development of therapies targeting the differentiation blockage in non-APL AML.

Advanced Medical Scientist-Programm 2019

Thema: "Erforschung der Funktion von Proteinkinase C lsoformen in der Entstehung und Therapie der septischen Cholestase"

Laufzeit: 01.08.2019 - 31.07.2022

Zusammenfassung:
Eine exkretorische Leberdysfunktion ist die Folge verschiedenster Erkrankungen und in vielen, besonders in intensivmedizinischen Krankheitsbildern, mit Prognose und überleben assoziiert. Proteinkinase C (PKC) lsoformen regulieren, unterhalb von Phosphoinositid-3- Kinasen (Pl3K), in komplexen bis heute nicht vollständig erforschten molekularen Netzwerken, den kanalikulären Pol von Hepatozyten. Es wird vermutet, dass die PKC­Aktivierung in Hepatozyten ein maßgebliches Ereignis bei der Entstehung einer Cholestase ist. Bereits die pharmakologische und molekulare Inhibition von Pl3K-y konnte die septische Cholestase verhindern. Das Ziel des vorgeschlagenen Projektes ist es die für die Entstehung einer Cholestase relevanten PKC Klassen unterhalb der Pl3K-y zu identifizieren und zu erforschen, wie diese in einem präklinischen Modell der septischen Cholestase therapeutisch nutzbar gemacht werden können. Dafür stehen molekulare und funktionelle zelltyp-spezifische Untersuchungen in vitro und in vivo im Vordergrund, um Effekte der pharmakologischen PKC Inhibition auf die Hepatozyten-und lmmunzell-funktion zu unter­suchen und dabei das Potential dieser Inhibitoren zur Therapie der Cholestase zu evaluieren.

Advanced Medical Scientist-Programm 2019

Thema: "Deciphering the developmenal origin and aging mechanisms of adult hippocampal neural stem cells through manipulation of cyclin D2"

Laufzeit: 01.01.2020 - 31.12.2023

Zusammenfassung:
Hippocampal neurogenesis is one of the most unique phenomena in the adult brain, as it continuously provides new neurons that confer an extraordinary degree of plasticity to the hippocampal circuitry, which is important for learning and memory. Perturbations of this process have been linked to neurological disorders and cognitive aging. Understanding how the generation of neurons from neural stem cells (NSCs) is controlled during development and aging is crucial to harness their therapeutic potential in regenerative medicine. Our previous studies suggest that cyclin D2 (D2) is critical for adult neurogenesis and for the establishment of the adult NSC population during postnatal development. In order to evaluate these findings with more precision, we have generated transgenic mice that allow the spatiotemporally controlled conditional deletion of D2. By using these mice in combination with in vivo lineage tracing and next generation sequencing, this project aims at validating the role of cyclin D2 for self-renewal and maintenance of the adult NSCs pool and to identify critical mechanisms of NSC aging. By extending these analyses to the postnatal period, this project further aims to elucidate the origin and the dynamic development of adult hippocampal NSC populations, which defines the initial amount of available NSCs and therefore the neurogenic potential throughout life.

Advanced Medical Scientist-Programm 2021

Thema: "The contribution of ceramides to cardiac injury"

Zusammenfassung:
Metabolic perturbations are the hallmarks of the failing heart. In the injured myocardium, accumulation of ceramides is observed. It is well-documented that inhibition of ceramide synthesis effectively lowers ceramide levels and rescues cardiac function. However, it remains inconclusive if accumulation of ceramides is sufficient to cause cardiac dysfunction in the absence of injury. In addition to metabolic disorder, disrupted protein homeostasis has also been reported in the injured myocardium. A recent study suggests that lipid metabolism coordinates protein homeostasis and that ceramides play critical role in regulating unfolded protein response. Nevertheless, their specific role in protein homeostasis in heart is not yet clear. Specific ceramide species that accumulate in the failing heart and coordinate the protein homeostasis response are the very-long-chain ceramides whose production is dependent on the ceramide synthase isoform 2 (cers2). Therefore, the goal of the project is to use a tetracycline-inducible Tet-on, cardiac-specific cers2 overexpression transgenic mouse model in combination with in vitro culture system to examine contribution of ceramide accumulation to cardiac damage and to delineate the link between ceramides and protein homeostasis.