Advanced Clinician Scientist-Programm 2020

Thema: "Rolle der Mikroglia-Proliferation und der Monozyten-Infiltration als Ursache der Mikrogliose in der Sepsis-assoziierten Enzephalopathie."

Zusammenfassung:
Die Sepsis-assoziierte Enzephalopathie (SAE) ist auf eine subakut einsetzende zerebrale Dysfunktion mit quantitativer sowie qualitativer Bewusstseinsstörung zurückzuführen. Weiterhin können dauerhafte neurokognitive Beeinträchtigungen nach stattgehabter Sepsis die Folge sein. In Vorarbeiten fanden wir im Mausmodell einer experimentellen Sepsis eine langanhaltende gestörte Gedächtnisfunktion und eine reduzierte Anzahl neuronaler Spines als Korrelat beeinträchtigter neuronaler Plastizität. Darüber hinaus zeigte sich eine ausgeprägte Zunahme der ortsansässigen Immunzellen, Mikroglia, im Verlauf der Sepsis. In diesem Projekt soll nun der Einfluss der residenten Mikroglia und der infiltrierenden Monozyten als Auslöser neuronaler Schädigung in der akuten Phase der Sepsis untersucht werden. In 3 Teilschritten sollen folgende Hypothesen geprüft werden: 1) Einwanderung von peripheren Monozyten in das zentrale Nervensystem (ZNS) im Rahmen der akuten Sepsis führt zu Aktivierung und Proliferation residenter Mikroglia. 2) eine selektive Hemmung der Monozyten Infiltration führt im CCR2 knock-out Modell zu einer verringerten Aktivierung der Mikroglia und zu einer Verringerung der SAE. 3) eine pharmakologische Mikroglia-Depletion mittels PLX5622, einem Colony-Stimulation-Factor-1-Inhibitor, in der akuten Phase der Sepsis ist eine therapeutische Option zur Vermeidung neurokognitiver Defizite.

Advanced Clinician Scientist-Programm 2020

Thema: "Einfluss von Vitamin D-Rezeptor-Agonisten auf Eisenresorption und intestinale Barrierefunktion bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen in Darm-on-chip-Modellen"

Zusammenfassung:
Ein Mangel an Vitamin D ist ein Risikofaktor für die Entwicklung chronisch entzündlicher Darmerkrankungen (CED). Eigene Vorarbeiten bei CED-Patienten legen eine Rolle von Vitamin D auch bei der intestinalen Eisenresorption nahe. Der Eisenmangel ist eine häufige Komplikation bei CED. In einem kürzlich etablierten humanen Darm-on-chip Modell (DoC) soll als erstes Ziel die Hypothese überprüft werden, dass aktives Vitamin D die intestinale Eisenresorption steigert. Da in Vitamin DRezeptor( VDR)-knockout-Mäusen alleine schon die selektive epitheliale VDR-Expression vor einer experimentellen Colitis schützt, soll in einem zweiten Teil des Projektes die Stärkung der epithelialen Barrierefunktion durch VDR-Agonisten im humanen DoC verifiziert werden. Eine Störung der epithelialen Barriere ist ein Schlüsselmechanismus bei CED. Ein drittes Arbeitspaket dient der Simulation eines CED-ähnlichen Barriereschadens im DoC. Hierzu wird der DoC auf epithelialer Seite mit sterilem Stuhlfiltrat und auf endothelialer Seite mit autologen PBMCs von CED-Patienten bestückt. Das so etablierte „CED-on-chip-Modell“ dient in einem vierten Arbeitsschritt dazu, die potentiell Barriere-stäkenden und Eisenresorptions-steigernden Effekte von VDR-Agonisten unter den simulierten Krankheitsbedingungen einer CED zur üerprüen. Das Projekt soll weitere Grundlagen für klinische Therapiestudien mit VDR-Agonisten zum oralen oder topischen Einsatz bei CED liefern.

Advanced Clinician Scientist-Programm 2019

Thema: "Multimodale MR-Morphometrie zur Evaluation translational nutzbarer Biotypen im Spektrum von Depression und Angsterkrankungen"

Laufzeit: 01.09.2019 - 31.08.2022

Zusammenfassung:
Die intensive Suche nach Biomarkern für Depression und Angststörungen zeigt, dass die streng phänomenologisch begründeten ICD-Diagnosen die zugrundeliegenden biologisch begründbaren Subtypen (Biotypen) kaum abbilden, was die Hauptursache für das hohe Nichtansprechen auf antidepressive Medikation darstellt. Gegenüber Vorstudien besteht die Innovation des vorliegenden Ansatzes in einer multidimensionalen Untersuchung im ängstlich-depressiven Spektrum. Das bedeutet, dass klinisch gesunde und kranke Teilnehmer (n=300) rekrutiert und nicht nach ICD stratifiziert, sondern anhand neurobiologisch orientierter psychometrischer Assessments in einem fortlaufenden Symptomkontinuum analysiert werden. Mittels multimodaler MR-Bildgebung (voxel- und oberflächenbasierte Maße, sowie machine-learning basierte Analyse akzelerierter Hirnalterung), Genotypisierung (polygenic risk scores) und Immunologie (Messung pro- und antiinflammatorischen Zytokine) sollen multimodale Biotypen charakterisiert werden, die mit klinischen Subtypen depressiv-ängstlicher Störungen korrespondieren. In einem kontinuierlichen App-gestützten Follow-Up können diese dann reevaluiert werden und translational zur personalisierten Verlaufsprädiktion und Therapieplanung beitragen.

Advanced Clinician Scientist-Programm 2019

Thema: "Alveolar homeostasis and the pathogenesis of viral-bacterial interference."

Laufzeit: 01.09.2019 - 31.08.2022

Zusammenfassung:
The influenza virus (IV) can cause severe epidemics, which result in significant morbidity and mortality worldwide. Beyond the virulence of the virus itself, epidemiological data suggest that bacterial superinfections are the major cause of high mortality rates. Among the bacteria that induce secondary pneumonia Staphylococcus aureus (S. aureus) is highly important, as it has been frequently identified as being present during severe influenza seasons. S. aureus often only colonises the nasopharynx, but also has the potential to induce life-threatening infections that are mediated by multiple virulence factors, such as toxins. To investigate the cell processes between epithelial, endothelial and immune cells after IV/S. aureus co-infections, we have established a human alveolus model. The homeostasis of the alveolus is largely dependent on the pathogendependent virulence pattern and the host. Within the present application, a major focus is given over to the investigation of the viral-bacterial interference. We aim to investigate the impact of IV infection on the expression of S. aureus virulence factors and the alveolar homeostasis; in particular, the process that defend against the pathogens and maintain alveolar stability will be examined. For this, the impact of the infection on alveolar macrophages, pulmonary surfactant, barrier integrity and the cytosolic DNA-sensing pathways will be analysed.

Advanced Clinician Scientist-Programm 2019

Thema: "MITOchondrienfunktion: Identifikation von human relevanten PathO- und Wirk­mechanismen bei terminaler HERzinsuffizienz "

Laufzeit: 01.06.2019 - 31.05.2022

Zusammenfassung:
Das Auftreten einer Herzinsuffizienz wird in Kausalzusammenhang mit mitochondrialer Dysfunktion im Herzmuskel gebracht. Molekular werden Defekte der Atmungskette, eine erhöhte ROS-Produktion und eine gestörte ROS-Abwehr sowie Störungen im mitochondrialen Calciumstoffwechsel diskutiert. Wir konnten an der Ratte nachweisen, dass eine Einschränkung der mitochondrialen Funktion im Herzmuskel mit dem Auftreten einer kardialen Dysfunktion einhergeht. Am Menschen sind diese Mechanismen bisher ungenügend untersucht. Unser erstes Ziel ist daher, die aktuell diskutierten mitochondrialen Pathomechanismen an terminal herzinsuffizienten Patienten zu verifizieren.
Eingriffe speziell in den Calciumstoffwechsel finden zunehmend Anwendung in der Intensivtherapie der terminalen Herzinsuffizienz. Der Calciumsensitizer Levosimendan führt zu einer Steigerung der Kontraktilität, scheint aber auch direkt die Mitochondrienfunktion zu beeinflussen. Das zweite Ziel ist es daher, den Wirkmechanismus von Levosimendan auf die Mitochondrienfunktion an herzinsuffizienten Patienten zu untersuchen. Die Identifikation human relevanter Patho- und therapeutischer Wirkungsmechanismen ist entscheidend für die Weiterentwicklung von Therapien der terminalen Herzinsuffizienz.

Sie können sich für das Programm bewerben, wenn:

• Sie eine Habilitation in einem klinischen, experimentellem oder translationalen Fach beabsichtigen und dies durch entsprechende Vorarbeiten belegen können,
• Ihre Promotion nicht länger als 12 Jahre zurückliegt (Mutterschutz- und Elternzeiten, die in diesen Zeitraum fallen, werden pro Kind mit 2 Jahren angerechnet),
• Sie in Ihrer Publikationsleistung einen Gesamt-Impact-Faktor >15 erreicht haben und dabei mindestens eine Publikation mit IF >4 als Erst- oder Letztautorenschaft vorweisen können,
• Sie eine Bestätigung der Leitung der Einrichtung/Gasteinrichtung über die nötigen Voraussetzungen zur Durchführung des Projektes vorweisen können (Bereitstellung der nötigen räumlichen, apparativen und sonstigen Voraussetzungen zur Durchführung des Habilitationsprojektes),
• Sie eine Zusage von der verantwortlichen Klinikleitung vorweisen können, dass Ihnen im Falle einer Förderung eine geschützte anteilige Freistellung von bis zu 50 % über die gesamte Programmlaufzeit zugesichert wird,
• Sie eine Stellungnahme von der verantwortlichen Klinikleitung vorweisen können, dass Ihre Stelle für den beantragten Förderzeitraum gesichert ist und dass der geltende Arbeitsvertrag um die Dauer des Förderzeitraums verlängert wird.

Die Programmlaufzeit beträgt 3 Jahre mit einer Zwischenevaluation nach 2 Jahren. Der Förderumfang beträgt bis zu 70.000 € pro Projekt und Jahr für Personal- und Sachmittel. Gefördert wird die eigene Stelle im Umfang von bis zu 50 % (TV-Ä, 36 Monate) als geschützte Forschungszeit. Von Seiten der Klinik muss für die Zeit der Förderung eine entsprechende Freistellung von der klinischen Tätigkeit sichergestellt werden. Während der klinischen Tätigkeit muss die Stelle weiterhin von der Klinik getragen werden. Der aktuell vorgesehene Förderzeitraum ist der 01.10.2020 bis 30.09.2023.

Folgende Dokumente stehen für die Antragserstellung für Sie zum Downloaden zur Verfügung:

• Ausschreibung
• ACSP_Formblatt Bewerbungsunterlagen
• ACSP_Formblatt Stellungnahme Klinikleitung
• ACSP_Formblatt Bestätigung Gasteinrichtung
• ACSP_Formblatt Bereitschaftserklärung Antragstellende
• ACSP_Formblatt Externe und Rückkehrende