Advanced Medical Scientist-Programm 2023

Thema: "The relation of autonomic dysfunction and Post-COVID Fatigue: effect of autonomic biofeedback training"

Zusammenfassung:
More than 60% of people surviving COVID-19 infection suffer from persistent symptoms. When those symptoms last for at least 2 months in a period starting 3 months after the infection the term post-COVID-19 condition is used. Post-COVID-19 occurs in approximately 10%-14% of people infected, affecting over 5 million people. Debilitating fatigue is the most persistent and most prevalent symptom after COVID-19. As there is no established therapy, there is urgent need for research on potential interventions in patients with post-COVID-19 fatigue (PCF).
Excessive fatigue is generally accompanied by autonomic dysregulation that is characterized by sympathetic over-activation and withdrawal of parasympathetic influence on the heart. It has been suggested that autonomic dysfunction contributes to persistent fatigue by impairing cerebral blood flow. Thus, a training with a focus on enhancing cardiac parasympathetic control seems to be promising.
Our previous work suggests that HRV biofeedback increases parasympathetic modulation of heart rate and enhances prefrontal inhibitory control over limbic regions in the brain. These cortical structures play an important role in central regulation of cardiac activity but are also key regions in the so-called ‘fatigue network’. A functional brain network that was recently proposed. In patients with chronic fatigue syndrome, biofeedback of heart rate variability (HRV) has already been demonstrated to decrease fatigue levels. In this research proposal, we want to investigate the effect of HRV biofeedback on cardiac autonomic
regulation, fatigue levels and fronto-limbic connectivity in PCF patients. We hypothesize that an HRV increase after biofeedback will be accompanied by decreased subjective fatigue ratings. Data acquired in an inactive control group and a treatment-as-usual group will be used for comparison.

Advanced Medical Scientist-Programm 2023

Thema: "The neurotrophic cytokine GDF15 - a potential epigenetic target for modulating orthodontic pain?"

Zusammenfassung:
During orthodontic therapy, 94 % of patients experiencing considerable pain with peaks around 24 hours after each treatment procedure. This should be considered critically, since it significantly affects the patient motivation and commitment to undergo and continue orthodontic therapy. Pharmacological treatment of orthodontic pain commonly targets the inflammatory component of nociceptor nerve activation. Unfortunately, this appears to be detrimental to tooth movement by impacting tissue and bone remodeling. These processes are triggered by a local aseptic inflammation modulated by periodontal ligament fibroblasts. We recently reported that GDF15, a TGF-β superfamily member, contributes to their mechanoresponse and in general agreement with other studies, our preliminary results also suggest a neurotropic role in the orthodontic context. Being discussed as potential intervention target in a variety of medical conditions, epigenetically adapting GDF15 levels by modulating histone modifications are considered as promising approach. However, with regard to orthodontics, the role of GDF15 in pain perception has not yet been addressed. Therefore, this study aims to investigate the neurotropic properties and underlying mechanisms of GDF15 in the context of orthodontic pain perception in vitro and in vivo, further focusing on the role of epigenetic regulation and a potential therapeutic inhibitor application.

Advanced Medical Scientist-Programm 2023

Thema: "Carboxymethylierung von Tubulin in Endothelzellen und Konsequenzen für vaskuläre Dysfunktion und Alterung"

Zusammenfassung:
Mikrotubuli sind an der Regulation zahlreicher zellulärer Prozesse beteiligt. Ihre Bildung und Stabilität unterliegt einer komplexen Regulation durch posttranslationale Proteinmodifikationen. In eigenen Vorarbeiten konnte in humanen Endothelzellen gezeigt werden, dass eine Carboxymethylierung von Tubulin nach Einwirkung des Dicarbonyls Glyoxal die Polymerisierung von Tubulin hemmt. In der vorliegenden Studie soll untersucht werden, wie Carboxymethylierung die Mikrotubuli-Dynamik und die Interaktion von Mikrotubuli und assoziierten Regulator- und Motorproteinen in intakten Zellen beeinflusst und welche funktionellen Konsequenzen damit verbunden sind. Weiterhin soll der Einfluss der Carboxymethylierung auf den Acetylierungs-Code von Tubulin, insbesondere auf die Acetylierung am Lysin 40, welche die Stabilität der Mikrotubuli reguliert, geprüft werden. Eine dritte Frage bezieht sich auf den Nachweis von Tubulin-Carboxymethylierungen in pathophysiologisch relevanten Endothelzellmodellen, in denen endogen Dicarbonyle erhöht werden (Downregulation von Glyoxalase 1, Inkubation in Medium mit hoher Glukosekonzentration, Seneszenz). Diese Untersuchungen lassen neue Erkenntnisse zur Rolle der Mikrotubuli bei endothelialer Dysfunktion und Altern und zu präventiven Strategien erwarten.

Advanced Medical Scientist-Programm 2022

Thema: "Molekulare Mechanismen und Marker in der Karzinogenese und Progression des Harnblasenkarzinoms"

Zusammenfassung:
Das Harnblasenkarzinom gehört zu den häufigen altersassoziierten Tumoren und tritt primär, vorwiegend als nicht-muskelinvasiver Tumor auf. Häufige Rezidive sowie die Progression zum muskelinvasiven Tumor, einhergehend mit schlechter Prognose, und die invasive Diagnostik und Nachsorge sind eine große Herausforderung. Molekulare prognostische Marker und therapeutische Targets zur Vermeidung der Tumorprogression fehlen. In der Diagnostik sind invasive endoskopische Verfahren Standard und nicht-invasive Markern kaum etabliert. Durch genomweite Sequenzierung von Harnblasenkarzinomen und Urinsedimenten haben wir in den letzten Jahren mögliche Treiber der Progression sowie diagnostische Marker identifizieren können. Auf Basis dessen sollen in diesem Habilitationsprojekt:
(1) Die Rolle der durch Exom-Sequenzierung identifizierten progressions-assoziierten Gene MUC16, ACTG1, CHD8, IQGAP2 und THY1 sowie die Rolle des ß-Catenin Signalweges aufgeklärt werden.
(2) Die durch Sequenzierung des Methyloms der Urinsedimente von Harnblasenkarzinompatienten identifizierten nicht-invasiven Urinmarker in der Diagnose und Nachsorge des Harnblasenkarzinoms evaluiert werden.

Advanced Medical Scientist-Programm 2022

Thema: "Brain connectivity underpinnings of visual attention dysfunctions in mild cognitive impairment"

Zusammenfassung:
The increasing aging rate in Western societies has rendered the early detection of dementia a top research priority. Older adults with mild cognitive impairment (MCI) show altered brain connectivity, which can signal a higher risk for dementia. However, altered brain connectivity in MCI is not well captured by current standard cognitive measures, thereby limiting the utility of
these measures for assessing disease detection and progression or treatment effectiveness in MCI. Although global memory problems are the most distinctive cognitive symptom in dementia, basic visual attention parameters have been found impaired in MCI. Hence, basic visual attention mechanisms could underlie some of the memory problems in MCI, such as in visual
scene memory. AttentionBrainConnect in MCI, ABC-MCI, will thus leverage an innovative task that includes mathematical modeling to investigate basic visual attention parameters, their association with brain connectivity, and their influence on visual scene memory in MCI. Specifically, parameters based on the theory of visual attention, brain connectivity based on
magnetic resonance imaging, and memory performance based on a scene memory recognition task will be obtained. Ultimately, ABC-MCI could yield neurocognitive markers for better disease detection and progression evaluation, and assessment of objective treatment effectiveness.

Advanced Medical Scientist-Programm 2022

Thema: "Role of DONSON in microcephaly and cortical development"

Zusammenfassung:
DONSON is an essential protein that, based on findings in cell lines, exerts multiple functions
in the cell cycle. Recently, biallelic mutations in the DONSON gene were linked to an extraordinary variety of clinically distinct phenotypes of microcephalic dwarfism. Yet, nothing is known about DONSON function in progenitor cells that establish the mammalian organism, and it remains elusive how distinct DONSON mutations cause such a wide spectrum of
clinical phenotypes. We examine DONSON function in mice, focusing on neural progenitors that establish the cerebral cortex. To circumvent early embryonic lethality of Donson-/- mice, we employ conditional Donson knockout mice and a Donson-/P472L model mimicking the DONSON gene defect discovered in two siblings with severe microcephaly in Jena. We will
test if the perturbed DONSON functions in our mouse models affects cell cycle progression, the ATR/ p53-mediated DNA damage response, and centrosome number. We bring to bear immunohistology, flow cytometry, ex utero and in utero electroporation, video microscopy, slice- and neurosphere-cultures, single nuclear RNAseq, and biochemical approaches. We
will significantly advance our understanding of DONSON function in endogenous progenitor cells and how DONSON mutations cause microcephaly and dwarfism.

Advanced Medical Scientist-Programm 2021

Thema: "Long-term consequences of early life trauma: multimodal imaging investigation of the underlying neurobiology in health and in mood disorders"

Zusammenfassung:
Early life trauma constitutes a major risk factor for mood psychopathology, and the effects on a developing brain have potent consequences on mental and physical health later in life. Individuals that have experienced early trauma, and later developed mood disorder, additionally have an increased risk for psychiatric and other comorbidities, such as trauma disorders, worsening of clinical course, and treatment resistance. This study proposes three complementary aims to investigate the effects of early trauma on the neurobiological and psychosocial architecture, clinical and diagnostic features in mood disorders, and treatment response to a novel ketamine medication. In the first aim, with the help of multimodal imaging, association between early life trauma, neurometabolites, connectivity and stress task will be investigated in healthy controls to establish a potential vulnerability for mood disorder development. In the second aim, individuals with mood disorders will undergo detailed imaging, diagnostic, and clinical phenotyping to investigate unique features of participants with both mood disorders and history of early trauma. Third aim will examine the effects of early trauma on treatment response to ketamine. Special attention will be given to gender as a moderating factor as it is strongly associated with prevalence rates of both early trauma and mood disorders.

Advanced Medical Scientist-Programm 2021

Thema: "How senses work together: Cross-modal integration and plasticity in the adult mouse visual cortex"

Zusammenfassung:
Animals and humans constantly receive inputs from different sensory modalities simultaneously. While previous studies assumed that multiple sensory inputs converge only in higher association areas of the brain, recent studies provide evidence for multimodal merging already at the level of primary sensory cortices. However, how cross-modal inputs in primary sensory cortices modulate sensory processing of the main sense, and how they plastically adapt after sensory loss remains unknown. Here, we will address these issues by investigating the cross-modal effects of whisker-based tactile sensation on visual processing in the primary visual cortex (Vl) of adult mice before and after vision loss. Notably, our preliminary data indicate that whisker stimulation cross-modally suppresses visually driven Vl activity. We will further examine how tactile inputs affect important attributes of vision such as visual acuity, contrast sensitivity and orientation tuning in Vl. For this, we will use cutting-edge techniques such as in vivo intrinsic and two-photon imaging. To unravel the underlying anatomic pathways, we will perform retrograde and anterograde trans-synaptic anatomical tracing. These data will be analyzed by a novel algorithm based on deep learning for 3D detection of tracer-labeled cells. Finally, we will examine plastic changes in this cross-modal interplay after vision loss (VL) in vivo using again intrinsic and two-photon imaging . We assume that VL will induce a cross-modal functional recruitment of Vl by whisker-based tactile inputs. Our study will extend our understanding about cross-modal integration and will provide mechanistic insights into cross-modal plasticity after sensory loss in adult mice

Advanced Medical Scientist-Programm 2020

Thema: "Region-specific BrainAGE in middle and late adulthood: Investigating the relationships between individual body, brain, and cognitive aging"

Laufzeit: 01.07.2020 - 30.06.2023

Zusammenfassung:
With life expectancy rising, it is important to determine what makes some people age more successfully than others. In particular, brain aging is associated with functional deterioration. However, this complex process is still poorly understood, with a likely contribution from individual health and lifestyle factors. In this proposal, I aim to extend the well-established global BrainAGE biomarker to a novel regional BrainAGE biomarker for individualized brain aging in order to systematically explore the complex relationships between individual brain aging, markers of physical aging and cognitive aging, i.e. determining which factors contribute to the individual differences between successful and unsuccessful aging in middle to late adulthood. This research project will use data on over 25,000 individuals. I will take a multi-faceted approach to define (i) structural brain aging, using region-specific BrainAGE scores, (ii) body aging, using a wealth of physiological and health data, and (iii) cognitive aging, using several standardized tests of cognitive function and ability, thereby creating three individual aging constructs. I expect that this research project will further elucidate the role of overall health for individual differences in brain aging.

Advanced Medical Scientist-Programm 2020

Thema: "MAIT-Zell assoziierte Immunantwort gegen Aspergillus fumigatus"

Laufzeit: 01.07.2020 - 30.06.2023

Zusammenfassung:
Invasive Pilzinfektionen, am häufigsten ausgelöst durch Fadenpilze der Gattung Aspergillus insbesondere Aspergillus fumigatus, sind eine der Hauptgründe für Mortalität bei HSCT Patienten. Ursächlich dafür ist eine stark gestörte primäre Immunabwehr, neueste Forschungsarbeiten zeigen zudem, dass MAIT-Zellen (Mucosal invariant associated T cells) bei HSCT Patienten in ihrer Funktionalität beeinträchtigt sind. Als T-Zellen mit einem invarianten T-Zellrezeptor besitzen MAIT-Zellen sowohl Eigenschaften der adaptiven als auch der angeborenen Immunität. Sie spielen eine Rolle bei der Abwehr von Bakterien und Viren, die Relevanz von MAIT-Zellen bei der Abwehr von Fadenpilzen ist jedoch noch unbekannt. Ziel dieses Projektes ist daher die Charakterisierung der Immunantwort von MAIT-Zellen gegenüber A. fumigatus durch Untersuchung 1) eines möglichen direkten zytotoxischen Effektes auf A. fumigatus und 2) des Verhaltens von MAIT-Zellen in einem in vivo-artigen Aspergillosis-on-chip Modell und 3) des Einflusses von MAIT-Zellen auf die Rekrutierung anderer Immunzellen im Biochip, sowie 4) der Funktion von MAIT-Zellen aus HSCT Patienten. Bestätigt sich die Schlüsselrolle von MAIT-Zellen bei der Abwehr von Pilzen, stellt dieser Zelltyp, einen neuen Ansatz für zelluläre Immuntherapien dar.

Advanced Medical Scientist-Programm 2020

Thema: " Funktionelle Charakterisierung der Nexilin-Splicevarianten bei der Entwicklung von Tumoren und Kardiomyopathien"

Laufzeit: 01.07.2020 - 30.06.2023

Zusammenfassung:
Nexilin ist ein Protein, welches intrazellulär an den Z-Discs lokalisiert und in Muskelzellen verantwortlich scheint für die strukturelle Stabilität des Sarkomers unter mechanischer Belastung. Mutationen im Nexilin-Gen können dilatative oder hypertrophe Kardiomyopathien verursachen. Der zugrundeliegende Mechanismus ist bisher noch nicht bekannt. Wir konnten zeigen, dass (i) Nexilin in unterschiedlichen Splicevarianten in den Organen vorliegt, (ii) Nexilin - entgegen der bisherigen Literatur - auch in epithelialen Zellen exprimiert wird und, dass (iii) Nexilin das Adherens Junction-Protein E-Cadherin negativ reguliert und somit einen neuartigen Aspekt im Kontext der epithelialen Barriere und damit in der Tumorentwicklung und Metastasierung darstellt. Unser Forschungsprojekt hat zum Ziel die zugrundeliegenden Mechanismen zwischen Nexilin und E-Cadherin im Zusammenhang mit der Tumorbiologie genauer zu untersuchen. Unsere Arbeit soll aber auch zum besseren Verständnis der molekularen Ursachen von (Herz)Muskelschwächen beitragen.

Die Ausschreibung für das Advanced Medical Scientist-Programm richtet sich an promovierte, forschungserfahrene Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler mit herausragender wissenschaftlicher Qualifikation. Sie können einen Antrag auf Förderung stellen, wenn:

• Sie wissenschaftlicher Mitarbeiter/wissenschaftliche Mitarbeiterin des UKJ sind,
• Ihre Promotion nicht länger als 9 Jahre zurückliegt (Elternzeiten, die in diesen Zeitraum fallen, werden angerechnet (pro Kind 2 Jahre)) und Sie noch nicht habilitiert sind,
• Sie einen Gesamt-Impaktfaktor > 40 erreicht haben und dabei mindestens eine Originalpublikation mit Impaktfaktor > 6 als Erst- oder Letztautor vorweisen können (bei Publikationen als Erst- oder Letztautor in für das jeweilige Fachgebiet herausragenden Journalen kann in Absprache mit dem IZKF-Vorstand der notwendige Gesamt-Impaktfaktor niedriger sein),

• Sie eine Habilitation in einem klinischen oder experimentellen Fach beabsichtigen und dies durch entsprechende Vorarbeiten belegen können,

• eine Stellungnahme der verantwortlichen Instituts- oder Klinikleitung vorliegt, dass die Finanzierung Ihrer Stelle aus Haushaltsmitteln für den beantragten Förderzeitraum möglich und gesichert ist.

Die Antragsteller vertreten als Projektleiter/Projektleiterinnen das Projekt methodisch und inhaltlich nach innen wie nach außen und sind für dessen Leitung hauptverantwortlich. Die Einbindung in die Aus- und Weiterbildung des wissenschaftlichen Nachwuchses sowie die Entwicklung der eigenen forschungsorientierten Lehre bilden weitere Aufgabenfelder der Advanced Medical Scientists. Da es sich um eine personengebundene Förderung handelt, besteht im Falle eines vorzeitigen Verlassens des Universitätsklinikums die Verpflichtung, dies dem IZKF rechtzeitig mitzuteilen. Die Förderung endet mit dem Weggang des Projektleiters/der Projektleiterin.

Das Programm hat eine Laufzeit von drei Jahren mit einer Zwischenbegutachtung nach 2 Jahren. Der Förderumfang beträgt bis zu 50.000 € pro Projekt und Jahr für Sach- und Personalmittel, wobei auch bis zu 50 % der eigenen Stelle finanziert werden kann. Der letzte vorgesehene Förderzeitraum ist der 01.04.2023 bis 31.03.2026 (nach positiver Zwischenevaluation).

Folgende Dokumente stehen für die Antragserstellung für Sie zum Downloaden zur Verfügung:

• Ausschreibung
• AMSP_Vorlage Bewerbungsunterlagen
• AMSP_Formblatt Stellungnahme Leitung
• AMSP_Formblatt Bestätigung wissenschaftliche Gasteinrichtung
• AMSP_Formblatt Bereitschaftserklärung Antragstellende