Advanced Medical Scientist-Programm 2020

Thema: "Region-specific BrainAGE in middle and late adulthood: Investigating the relationships between individual body, brain, and cognitive aging"

Laufzeit: 01.07.2020 - 30.06.2023

Zusammenfassung:
With life expectancy rising, it is important to determine what makes some people age more successfully than others. In particular, brain aging is associated with functional deterioration. However, this complex process is still poorly understood, with a likely contribution from individual health and lifestyle factors. In this proposal, I aim to extend the well-established global BrainAGE biomarker to a novel regional BrainAGE biomarker for individualized brain aging in order to systematically explore the complex relationships between individual brain aging, markers of physical aging and cognitive aging, i.e. determining which factors contribute to the individual differences between successful and unsuccessful aging in middle to late adulthood. This research project will use data on over 25,000 individuals. I will take a multi-faceted approach to define (i) structural brain aging, using region-specific BrainAGE scores, (ii) body aging, using a wealth of physiological and health data, and (iii) cognitive aging, using several standardized tests of cognitive function and ability, thereby creating three individual aging constructs. I expect that this research project will further elucidate the role of overall health for individual differences in brain aging.

Advanced Medical Scientist-Programm 2020

Thema: "MAIT-Zell assoziierte Immunantwort gegen Aspergillus fumigatus"

Laufzeit: 01.07.2020 - 30.06.2023

Zusammenfassung:
Invasive Pilzinfektionen, am häufigsten ausgelöst durch Fadenpilze der Gattung Aspergillus insbesondere Aspergillus fumigatus, sind eine der Hauptgründe für Mortalität bei HSCT Patienten. Ursächlich dafür ist eine stark gestörte primäre Immunabwehr, neueste Forschungsarbeiten zeigen zudem, dass MAIT-Zellen (Mucosal invariant associated T cells) bei HSCT Patienten in ihrer Funktionalität beeinträchtigt sind. Als T-Zellen mit einem invarianten T-Zellrezeptor besitzen MAIT-Zellen sowohl Eigenschaften der adaptiven als auch der angeborenen Immunität. Sie spielen eine Rolle bei der Abwehr von Bakterien und Viren, die Relevanz von MAIT-Zellen bei der Abwehr von Fadenpilzen ist jedoch noch unbekannt. Ziel dieses Projektes ist daher die Charakterisierung der Immunantwort von MAIT-Zellen gegenüber A. fumigatus durch Untersuchung 1) eines möglichen direkten zytotoxischen Effektes auf A. fumigatus und 2) des Verhaltens von MAIT-Zellen in einem in vivo-artigen Aspergillosis-on-chip Modell und 3) des Einflusses von MAIT-Zellen auf die Rekrutierung anderer Immunzellen im Biochip, sowie 4) der Funktion von MAIT-Zellen aus HSCT Patienten. Bestätigt sich die Schlüsselrolle von MAIT-Zellen bei der Abwehr von Pilzen, stellt dieser Zelltyp, einen neuen Ansatz für zelluläre Immuntherapien dar.

Advanced Medical Scientist-Programm 2020

Thema: " Funktionelle Charakterisierung der Nexilin-Splicevarianten bei der Entwicklung von Tumoren und Kardiomyopathien"

Laufzeit: 01.07.2020 - 30.06.2023

Zusammenfassung:
Nexilin ist ein Protein, welches intrazellulär an den Z-Discs lokalisiert und in Muskelzellen verantwortlich scheint für die strukturelle Stabilität des Sarkomers unter mechanischer Belastung. Mutationen im Nexilin-Gen können dilatative oder hypertrophe Kardiomyopathien verursachen. Der zugrundeliegende Mechanismus ist bisher noch nicht bekannt. Wir konnten zeigen, dass (i) Nexilin in unterschiedlichen Splicevarianten in den Organen vorliegt, (ii) Nexilin - entgegen der bisherigen Literatur - auch in epithelialen Zellen exprimiert wird und, dass (iii) Nexilin das Adherens Junction-Protein E-Cadherin negativ reguliert und somit einen neuartigen Aspekt im Kontext der epithelialen Barriere und damit in der Tumorentwicklung und Metastasierung darstellt. Unser Forschungsprojekt hat zum Ziel die zugrundeliegenden Mechanismen zwischen Nexilin und E-Cadherin im Zusammenhang mit der Tumorbiologie genauer zu untersuchen. Unsere Arbeit soll aber auch zum besseren Verständnis der molekularen Ursachen von (Herz)Muskelschwächen beitragen.

Advanced Medical Scientist-Programm 2019

Thema: "A novel pathway links caffeine effects with the circadian CLOCK system and mediates antidepressant action"

Laufzeit: 01.06.2019 - 31.05.2022

Zusammenfassung:
Circadian rhythm changes, reduced wakefulness and feelings of helplessness are symptoms of depression, the most common mental illness worldwide. Caffeine alters wakefulness and depression­symptoms, but the underlying mechanisms are poorly understood. We are presenting a novel pathway, which links caffeine with the circadian CLOCK pathway via the dopaminergic phosphoprotein DARPP-32 in the mouse striatum. Phospho-T75-DARPP-32 disrupts binding of the circadian regulators CLOCK and BMAL 1 to chromatin and thereby regulates gene expression. T75A-DARPP-32 mutant mice show diminished caffeine-induced antidepressant effects in the awake phase. Furthermore, T75A-mutants are more light-dependent in their activity. We propose to study gene expression changes, which underlie altered depression-like behaviors in T75A-DARPP-32 mutants: 1. Through RNA-sequencing we will determine global gene expression changes induced by the DARPP-32:CLOCK pathway. 2. Using virus-mediated gene transfer, we will establish causality between gene products and their antidepressant effects. 3. We will characterize molecular and behavioral consequences of changed light cycles on the T75-DARPP-32 pathway. 4. Viral constructs will be used to improve light-cycle adaptations in vivo. This study may identify novel antidepressant targets and help to understand how circadian and depression-like behaviors are connected.

Advanced Medeical Scientist-Programm 2019

Thema: "Epileptic seizures and synaptic network dysfunctions in autoimmune encephalitis"

Laufzeit: 01.07.2019 - 30.06.2022

Zusammenfassung:
Autoimmune encephalitis (AE) is a new group of neurological disorders with autoantibodies (aAB) against distinct neuronal surface antigens, including ionotropic and metabotropic receptors and synaptic clustering proteins. AE is characterized by rapidly progressive encephalitis or a chronic encephalopathy leading to cognitive dysfunction, confusion, psychotic symptoms and frequent seizures. Here, we aim to investigate the effect of aABs on the neuronal network and the balance of excitation and inhibition as a prerequisite for increased susceptibility to seizures. In a proof-of­concept study we will first evaluate patient GluA2 AMPA receptor autoantibodies as epilepsy is a characteristic feature of this subtype of AE. Therefore, high resolution imaging and neurophysiological methods will be applied to investigate the effect of aABs on neuronal network function in-vitro in primary neurons and ex-vivo in an established mause model of AE. Dysbalance of the excitatory to inhibitory ratio will be determined on the single cell level and by recordings of the synaptic network aiming to explain the underlying pathophysiology of seizures in this subtype of AE. These experimental strategies will then be applied also to further subtypes of AE, e.g. with aABs to LGl1 and GABA receptors. The studies might contribute to development of optimized treatment strategies in controlling epilepsy in these disorders.

Advanced Medical Scientist-Programm 2019

Thema: "Funktion der Agonist-selektiven Rekrutierung von G Protein-gekoppelten Rezeptorkinasen für μ-Opioid-Rezeptor-vermittelte Wirkungen und Nebenwirkungen in vivo"

Laufzeit: 01.06.2019 - 31.05.2022

Zusammenfassung:
Morphin oder Fentanyl sind unverzichtbare Arzneistoffe in der Therapie starker Schmerzen (prä- und postoperativ in der Chirurgie, palliativ bei Tumorpatienten), deren therapeutische Anwendung durch z.T. lebensbedrohliche Nebenwirkungen stark eingeschränkt ist. Ziel des vorliegenden Projektantrages ist es, mit Hilfe neuer genetischer Mausmodelle Erkenntnisse über die Effektoren und die physiologischen Antworten der ß-Arrestin-gekoppelten Signalübertragung am μ-Opioid-Rezeptor und deren eindeutige Abgrenzung zu den G-Protein vermittelten Effekten zu gewinnen. Des Weiteren ist es Ziel, eine molekulare Erklärung für die Morphin-abhängige Suchtentstehung zu erhalten. Die Ergebnisse dieser Studie sind daher hochrelevant für die klinische Schmerztherapie sowie dem Verständnis der Entstehung von μ-Opioid-Rezeptor vermittelten Wirkungen und Nebenwirkungen bei der Behandlung von akuten und chronischen Schmerzzuständen.

Advanced Medical Scientist-Programm

Thema: "Unlocking the curative potential of ATRA in non-APL AML: Identification of the mechanisms underlying repression of retinoic acid receptor activity by aberrant lysine modification."

Laufzeit: 01.09.2019 - 31.08.2022

Zusammenfassung:
The combination of a high median age at the time of diagnosis and a lack in targeted therapies makes acute myeloid leukemia (AML) one of the deadliest cancers. AML is characterized by a block in hematopoietic differentiation. One subtype of AML, acute promyelocytic leukemia (APL) can be cured using the retinoic acid receptor (RAR) agonist all-trans-retinoic acid (ATRA), enforcing myeloid differentiation. Non-APL AML cells are resistant to ATRA. This is at least in part due to downstream epigenetic deregulation. We found the lysine demethylase LSD1 and the acetyltransferase GCN5 to block ATRA induced differentiation in non-APL AML cells. Combination treatment with ATRA and inhibitors against LSD1 (GSK-LSD1) and GCN5 (MB3) triggered myeloid differentiation in AML cell lines and patients’ blasts. In this project we will analyze cells from a large cohort of patients aiming to identify cytogenetic, genetic and epigenetic factors that are responsible and therefore predictive for successful targeted treatment. Furthermore, we will investigate the in vivo effectiveness of MB3, the only available specific inhibitor of GCN5. To elucidate the interplay between RAR, LSD1 and GCN5 in AML we will map their chromatin binding sites and binding pattern changes using conventional and novel UV-Laser based chromatin immunoprecipitation technology. We believe that this project, combining translational and focused basic research, will greatly contribute to the development of therapies targeting the differentiation blockage in non-APL AML.

Advanced Medical Scientist-Programm 2019

Thema: "Erforschung der Funktion von Proteinkinase C lsoformen in der Entstehung und Therapie der septischen Cholestase"

Laufzeit: 01.08.2019 - 31.07.2022

Zusammenfassung:
Eine exkretorische Leberdysfunktion ist die Folge verschiedenster Erkrankungen und in vielen, besonders in intensivmedizinischen Krankheitsbildern, mit Prognose und überleben assoziiert. Proteinkinase C (PKC) lsoformen regulieren, unterhalb von Phosphoinositid-3- Kinasen (Pl3K), in komplexen bis heute nicht vollständig erforschten molekularen Netzwerken, den kanalikulären Pol von Hepatozyten. Es wird vermutet, dass die PKC­Aktivierung in Hepatozyten ein maßgebliches Ereignis bei der Entstehung einer Cholestase ist. Bereits die pharmakologische und molekulare Inhibition von Pl3K-y konnte die septische Cholestase verhindern. Das Ziel des vorgeschlagenen Projektes ist es die für die Entstehung einer Cholestase relevanten PKC Klassen unterhalb der Pl3K-y zu identifizieren und zu erforschen, wie diese in einem präklinischen Modell der septischen Cholestase therapeutisch nutzbar gemacht werden können. Dafür stehen molekulare und funktionelle zelltyp-spezifische Untersuchungen in vitro und in vivo im Vordergrund, um Effekte der pharmakologischen PKC Inhibition auf die Hepatozyten-und lmmunzell-funktion zu unter­suchen und dabei das Potential dieser Inhibitoren zur Therapie der Cholestase zu evaluieren.

Advanced Medical Scientist-Programm 2019

Thema: "Deciphering the developmenal origin and aging mechanisms of adult hippocampal neural stem cells through manipulation of cyclin D2"

Laufzeit: 01.01.2020 - 31.12.2023

Zusammenfassung:
Hippocampal neurogenesis is one of the most unique phenomena in the adult brain, as it continuously provides new neurons that confer an extraordinary degree of plasticity to the hippocampal circuitry, which is important for learning and memory. Perturbations of this process have been linked to neurological disorders and cognitive aging. Understanding how the generation of neurons from neural stem cells (NSCs) is controlled during development and aging is crucial to harness their therapeutic potential in regenerative medicine. Our previous studies suggest that cyclin D2 (D2) is critical for adult neurogenesis and for the establishment of the adult NSC population during postnatal development. In order to evaluate these findings with more precision, we have generated transgenic mice that allow the spatiotemporally controlled conditional deletion of D2. By using these mice in combination with in vivo lineage tracing and next generation sequencing, this project aims at validating the role of cyclin D2 for self-renewal and maintenance of the adult NSCs pool and to identify critical mechanisms of NSC aging. By extending these analyses to the postnatal period, this project further aims to elucidate the origin and the dynamic development of adult hippocampal NSC populations, which defines the initial amount of available NSCs and therefore the neurogenic potential throughout life.

Die Ausschreibung für das Advanced Medical Scientist-Programm richtet sich an promovierte, forschungserfahrene Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler mit herausragender wissenschaftlicher Qualifikation. Sie können einen Antrag auf Förderung stellen, wenn:

• Sie wissenschaftliche Mitarbeiter/in der Medizinischen Fakultät der FSU Jena sind
• Sie einen Gesamt-Impact-Faktor > 15 erreicht haben und dabei mindestens eine Publikation mit IF > 4 als Erst- oder Letztautor vorweisen können
• Sie eine Habilitation in einem klinischen oder experimentellen Fach beabsichtigen und dies durch entsprechende Vorarbeiten belegen können
• Sie eine Stellungnahme der verantwortlichen Instituts- oder Klinikleitung vorlegen, dass Ihre Stelle für den beantragten Förderzeitraum gesichert ist.

Die Antragsteller vertreten als Projektleiter/Projektleiterinnen das Projekt methodisch und inhaltlich nach innen wie nach außen und sind für dessen Leitung hauptverantwortlich. Die Einbindung in die Aus- und Weiterbildung des wissenschaftlichen Nachwuchses sowie die Entwicklung der eigenen forschungsorientierten Lehre bilden weitere Aufgabenfelder der Advanced Medical Scientists. Da es sich um eine personengebundene Förderung handelt, besteht im Falle eines vorzeitigen Verlassens des Universitätsklinikums die Verpflichtung, dies dem IZKF rechtzeitig mitzuteilen. Die Förderung endet mit dem Weggang des Projektleiters/der Projektleiterin.

Eine gleichzeitige Förderung durch weitere intramurale Programme (Juniorprojekte, Tandemprojekte) ist nicht möglich. Drittmittelanträge bei Fördermittelgebern wie DFG, DAAD u.a. sind ausdrücklich erwünscht. Antragstellerinnen und Antragsteller mit abgeschlossener Habilitation können in dieser Ausschreibung leider nicht berücksichtigt werden.

Das Programm hat eine Laufzeit von drei Jahren mit einer Zwischenbegutachtung nach 2 Jahren. Der Förderumfang beträgt bis zu 50.000 € pro Projekt und Jahr für Sach- und Personalmittel, wobei auch bis zu 50 % der eigenen Stelle finanziert werden kann. Der aktuell vorgesehene Förderzeitraum ist der 01.04.2021 bis 31.03.2024 (nach positiver Zwischenevaluation).

Folgende Dokumente stehen für die Antragserstellung für Sie zum Downloaden zur Verfügung:

• Ausschreibung
• AMSP_Vorlage Bewerbungsunterlagen
• AMSP_Formblatt Stellungnahme Leitung
• AMSP_Formblatt Bestätigung wissenschaftliche Gasteinrichtung
• AMSP_Formblatt Bereitschaftserklärung Antragstellende