Medical Scientist-Programm 2022

Thema: "Impact of altered ER homeostasis on Golgi structure and function"

Zusammenfassung:
Many genes encoding structural components of the endoplasmic reticulum (ER), such as ARL6IP1 or FAM134B mutations, are associated with neurodegenerative disorders. Both FAM134B and ARL6IP1 are ER resident proteins, which play a major role for ER structure and ER turnover. Because the ER and the Golgi apparatus are closely interdependent and because of our preliminary data on FAM134B, we here hypothesize that a compromised ER structure can impact on the structure and function of the Golgi apparatus. So far, little attention has been paid to this connection. Therefore, we propose to study the consequences of disruption of the ER proteins FAM134B and ARL6IP1 on Golgi structure, function and the Golgi stress response. Moreover, we will assess whether ER stress inhibitors have an effect on Golgi structure and function.

Medical Scientist-Programm 2022

Thema: "Ziel ist es, die Rolle von proinfllammatorischen Ceramiden und vor allem der Ceramidsynthase 2 (CerS2) bei der Doxorubicin- vermittelten Kardiomyopathie zu untersuchen."

Zusammenfassung:
Tod durch Herzversagen gehört immer noch zu den häufigsten Todesursachen der industrialisierten Welt und weitere Forschungen sind immer noch notwendig, um die genaue Progression zu verstehen und neue Behandlungsmethoden zu entwickeln. Eine Variante der Entwicklung einer Kardiomyopathie sind Nebenwirkung anderer Medikamente, wie z.B. Doxorubicin (Dox). Dox ist ein Anthracyclin und wird vor allem zur Behandlung von Krebs eingesetzt. Eine charakteristische Nebenwirkung von Dox ist die Kardiotoxizität, dessen Ursachen noch immer nicht vollständig geklärt sind. Es ist u.a. bekannt, dass Dox langkettige und sehr langkettige Ceramide erhöht, welche jedoch größtenteils als weiterer Nebeneffekt des Medikaments angesehen wird. Ceramide sind spezielle Fette und als solche in verschiedene Signalwege involviert. Eine Akkumulation von proinflammatorischen langkettigen und sehr langkettigen Ceramiden steht im Zusammenhang mit Mitochondrienschädigung und Zelltod. Ziel dieses Forschungsprojektes ist es, eine Korrelation und Kausalität zwischen spezifisch erhöhten Ceramiden und den kardiotoxischen Effekten von Doxorubicin nachzuweisen und zu verifizieren. Dazu werden sowohl in vitro als auch in vivo Methoden eingesetzt.

Medical Scientist-Programm 2022

Thema: "Entwicklung metallbasierter Diagnostika für die bildgebende Leberdiagnostik mittels PET/CT und MRT"

Zusammenfassung:
Die Antragstellerin hat radioaktive Gallium-68-Komplexe entwickelt, welche in präklinischen Versuchen eine vielversprechend hohe Leberspezifität und biliäre Exkretion aufwiesen. Somit besitzen diese Verbindungen dezidiertes Potential, als Radiodiagnostika (sog. „Tracer“) in der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) eingesetzt zu werden und zeitlich und räumlich hochaufgelöste Darstellungen der Leber zu erzeugen. Solche PET-Tracer würden eine Alternative zur leberspezifischen MRT darstellen – aktuell das bildgebende Standardverfahren in der Leberdiagnostik – welche einerseits hinsichtlich bestimmter Patientengruppen anwendungslimitiert und andererseits durch den Einsatz schwermetallhaltiger Kontrastmittel (KM) risikobehaftet ist. Durch die IZKF-Förderung sollen mehrere Drittmittelprojekte sowie auch Kooperationen mit der regionalen Pharmaindustrie ermöglicht werden. Diese translational ausgerichteten Projekte beabsichtigen die chemische Modifikation der entwickelten Komplexe mit dem Ziel einer optimierten Pharmakokinetik, die präklinische Evaluation und den Transfer in die pharmazeutische Produktion. Hierbei sollen sowohl Gallium-68 als auch Eisen(III) als signalgebende Metalle verwendet werden, um Leberbildgebung sowohl mit PET-Tracern als auch mit MRT- Kontrastmitteln betreiben zu können.

Medical Scientist-Programm 2021

Thema: "Die Rolle von FLT3-Varianten und GRKs für die CXCR4 Lokalisation und Expression"

Zusammenfassung:
Verschiedene Studien beschreiben einen Zusammenhang zwischen einer FLT3-ITD Mutation und einer erhöhten Oberflächenexpression des GPCRs CXCR4 in leukämischen AML Blasten. Das Vorliegen einer FLT3-ITD Mutation und einer erhöhten CXCR4 Oberflächenexpression wurden in diesen Studien als jeweils unabhängige prognostische Marker identifiziert. Nutzung verschiedener Zellpopulationen und unterschiedlicher Definitionen der Expressionslevel sorgen aber für eine ungenaue Datenlage. In Zellmodellen scheint eine Überexpression von FLT3-ITD zu einer Verringerung, die Co-Kultur mit Stromazellen jedoch zu einer Erhöhung der CXCR4 Oberflächenexpression zu führen. Es fehlt aber eine systematische Analyse des Einflusses. Es soll im beantragten Projekt untersucht werden, wie verschiedene FLT3 Varianten die CXCR4 Lokalisation und Expression beeinflussen können, welche Rolle Stromazellen in An- und Abwesenheit von FLT3 Varianten auf die CXCR4 Expression spielen und ob die GRKs (G Protein gekoppelte Rezeptor Kinasen), welche kanonisch für eine Desensitisierung aktivierter GPCRs sorgen, auch im Kontext von FLT3 im speziellen reguliert sind. Ein besseres Verständnis der Zusammenhänge würde neue diagnostische und therapeutische Möglichkeiten eröffnen.

Medical Scientist-Programm 2021

Thema: "Dissecting the differential roles of pre-clinical adenosine ligands on adenosine receptor signaling using optical approaches"

Zusammenfassung:
Adenosine is the natural agonist for A1, A2A, A2B and A3 family of GPCRs and is implicated in inflammation, cancer and sepsis. To this end, several synthetic ligands have been developed to target these receptors and influence ensuing cell phenotypes such as cytokine production, maturation or motility in pre-clinical models. However, characterization of these ligands at the primary level of receptor signaling is lacking. Over the previous years, several optic and biochemical tools have been developed to dissect this complex signaling network and also discover new phenomena such as intracellular signaling of receptors. Such findings have shed new light on possible efficacies of agonist stimulation. With these preliminary findings in mind, I want to characterize selected pre-clinical adenosine ligands with respect to their receptor activation, G-protein coupling, GRK/arrestin mediated desensitization and internalization as well as intracellular signaling. I plan to use combinations of parental and CRISPR/Cas9-treated HEK293 cells to unravel this complexity and ultimately transfer the findings to cancer cell lines and investigate differences in signaling using endogenous receptors and signaling machinery. In cancer cell lines, I plan to investigate gene expression and connect these findings with the observed cell phenotypes.

Medical Scientist-Programm 2021

Thema: "This project deals with the emerging role of astrocytes during brain structural plasticity."

Zusammenfassung:
The project aims to elucidate the mechanisms which mediate the rewiring of our brain during challenging tasks. For yet unknown reasons, these processes are non-invasively detectable by using structural magnetic resonance imaging (MRI) and manifest as grey matter expansions in task-relevant areas which renormalize with increasing success. We translated the human approach into an animal model (monocular deprivation, MD) and our preliminary data suggest transient swelling of astrocytes as main driver leading grey matter to expand. In order to appropriately examine this novel finding, we now switch to the molecular level and want to generate a comprehensive signature of the astrocytic translatome which will provide valuable explanatory approaches regarding their involvement in the rewiring of neuronal circuits. As core experiment we use our previous MD model which enables the comparison of different plasticity patterns in different areas of the brain. A dedicated transgenic approach thereby will allow both, the extraction of the translatome and the imaging of sparsely labeled cells. We thus elucidate neuronal plasticity from the astrocytic side which might emerge as a valid therapeutic target to boost the function of diseased or aging brains.

Medical Scientist-Programm 2020

Thema: "Investigating tumor biological role of acyl-coA synthetase long chain 5 (ACSL5) in nonsmall cell lung cancer (NSCLC): relevance for tumorigenesis, diagnosis and therapeutics"

Zusammenfassung:
Aberrant genetic alteration of metabolic enzymes or oncogene activation reprogramming the lipid metabolism through regulation of ACSL metabolites is one of remarkable features of cancer. ACSL isoenzymes have different effects on driver mutant NSCLC. ACSL3 and ACSL4 play an oncogenic role in the maintenance of mutant lung cancer, however, little is known about the function of the mitochondrial ACSL5. Our preliminary data showed that ACSL5 is dominantly expressed in EGFR mutant cell lines and it had a potential diagnostic value in lung adenocarcinoma. Therefore a functional relation between EFGR mutations and ACSL5 expression in NSCLC is suggested. In the proposed project, we aim to define the tumor biological role of ACSL5 in NSCLC as well as its relation to EGFR mutation during early tumor development and progression in vitro. In addition, the effect of ACSLs inhibitor in combination with targeted therapy/chemotherapy drugs will be determined by using 3D patient derived tumor organoid. Moreover, the clinical relevance between ACSL5 expression, methylation status and driver mutations will be evaluated and correlated with the clinicopathological findings in vivo. This study will add knowledge on a potential diagnostic and therapeutic value of ACSL5 in human NSCLC.

Medical Scientist-Programm 2020

Thema: "Der Einfluss epigenetischer Wirkstoffe auf den durch Parodontalligament-Zellen modulierten Knochenumbau nach mechanischer Stimulation."

Zusammenfassung:
Epigenetische Wirkstoffe haben ihren Einsatz bei der Behandlung einer Vielzahl von Erkrankungen, darunter auch bei der Therapie von Krebs, Autoimmun-Krankheiten, psychosomatischen und psychischen Erkrankungen, sowie Migräne. Eine Reihe von Studien zeigen dabei nachhaltige Veränderungen im epigenetischen Code und damit einhergehend einen Einfluss auf die Regulation von Knochenumbauprozessen. Die kieferorthopädische Zahnbewegung basiert jedoch auf einem ausbalancierten Verhältnis von Knochenabbau und -aufbau. Störungen in diesem Gleichgewicht können zu Problemen wie einem erhöhten Abbau des Alveolarknochens führen, welcher im ungünstigsten Fall mit Wurzelresoprtionen und Zahnverlust einhergehen kann. Der Umbau des Alveolarknochens aufgrund mechanischer Stimulation wird insbesondere durch Zellen des Parodontalligaments (PdL) reguliert. Voruntersuchungen haben gezeigt, dass die mechanische Stimulation von PdL-Zellen zu Veränderungen von Histonmodifikationen führt, welche die Expression relevanter Gene und die Modulation von Entzündungsreaktionen beeinflussen. Ziel dieser Studie ist die Analyse, welche Unterschiede sich in den durch PdL-Zellen regulierten Prozessen im Knochenumbau durch epigenetische Wirkstoffe ergeben und soll zur Charakterisierung von Regulatoren beitragen.

Medical Scientist-Programm 2019

Thema: "Der Einfluss spezifischer Expressionslevel verschiedener CD44-Isoformen auf stammzell- und tumorspezifische Eigenschaften humaner Meningeome"

Zusammenfassung:
Tumorstammzellen (CSCs) werden neben tumorinduzierenden und zellmirgrierende Eigenschaften auch die Beteiligung an Prozessen der Chemoresistenz, Malignisierung sowie der Rezidivbildung zugesprochen. Die eindeutige Bestimmung der CSCs ist schwierig und erfolgt meist über spezifische Markerproteine. Einer dieser ist CD44. Dieses Oberflächenmolekül fungiert als Interaktionspartner für verschiedene Makromoleküle der extrazellulären Matrix (ECM). Durch alternatives Spleißen existieren neben einer stabilen Form von CD44 (CD44s) auch 10 variable (CD44v1-v10), über welche diese eine Vielzahl von Tumorzelleigenschaften (Proliferation, Adhäsion, Migration, Invasion) steuern. Im Rahmen dieses Projektes soll nun aufgeklärt werden, inwieweit eine spezifische Expression der CD44-Isoformen (CD44x) mit den Eigenschaften der Meningeomstammzellen (MSCs) sowie der benignen Tumorbiologie in Verbindung stehen. Dazu sollen zunächst die Expressionen der verschiedenen CD44x in Meningeomgeweben nachgewiesen und mit klinischen sowie biologischen Daten korreliert werden. Anschließend sollen CD44(+)-Zellen aus verschiedenen Zellkultursystemen isoliert, charakterisiert und letztendlich durch Hemmung und Kulturvierung im Gewebeverband (Xenografthirnschnittmodell) die Funktion dieser Zellen aufgeklärt werden. Die gewonnenen Informationen können eingesetzt werden um mögliche neue Therapieansätze zu etablieren und so langfristig die Morbiditätsraten für Meningeompatienten zu senken.

Medical Scientist-Programm 2019

Thema: "Molecular mechanisms of the Ca2+/Calmodulin-mediated control of actin cytoskeleton-driven neuromorphogenesis processes mediated by the actin nucleator JMY"

Zusammenfassung:
The polar and extremely arborized morphologies that neurons develop are a prerequisite for signal processing in neuronal networks. Their development seems to be promoted by local Ca2+ signals and by actin filament formation. The initial assembly of actin nuclei requires actin nucleators. These components represent prime targets for regulatory mechanisms, as F-actin assembly requires tight temporal and spatial control. We have recently identified the actin nucleator JMY as novel interaction partner for Ca2+-activated calmodulin (CaM) and propose to follow the exciting working hypothesis that JMY/CaM complex formation represents a mechanism for interconnecting signaling processes to structural organization and plasticity in neurons by applying biochemical and cell biological approaches. After revealing the molecular mechanism(s) of the Ca2+/CaM-mediated regulation of JMY we aim at defining the role of JMY in neuronal morphology control and its regulation by Ca2+/CaM. Unraveling the neuronal functions of this machinery for actin nucleation and understanding how it is mechanistically linked to Ca2+/CaM signaling will significantly increase our understanding of cortical actin cytoskeletal processes underlying neuromorphogenesis and the formation of neuronal networks – processes crucial for brain functions of all higher eukaryotes.

Medical Scientist-Programm 2019

Thema:" Analyse der Lokalisation und Regulation des Somatostatin-Rezeptors 1 (SST1) mit Hilfe einer neuen HA-SST1 knockin Maus"

Zusammenfassung:
Die physiologischen Effekte von Somatostatin werden durch fünf Subtypen von Somatostatin- Rezeptoren, SST1-SST5, vermittelt. Trotz der gemeinsamen strukturellen Merkmale und Signalmechanismen, unterscheiden sie sich in ihrer zellulären und subzellulären Lokalisation und ihrem Regulationsmechanismus. SST2- und SST5-Rezeptoren sind bereits als primäre Ziele für die pharmakologische Behandlung von Hypophysenadenomen und neuroendokrinen Tumoren (NETs) etabliert. Im Gegensatz zum am besten untersuchten SST2-Rezeptor ist nur sehr wenig über die Lokalisation und Regulation des SST1-Rezeptors bekannt. Es ist deshalb von besonderer Bedeutung, die in vivo Regulation des Rezeptors aufzuklären. Diese war bislang aufgrund des Mangels an geeigneten Antikörpern nicht möglich. Um die bisherigen Nachteile überwinden zu können, haben wir ein HA-Epitoptag am N-Terminus des SST1 inseriert und eine entsprechende HA-SST1 knockin Mauslinie generiert. Ziel des vorliegenden Projektes ist, unter Verwendung dieses transgenen Mausmodells, neue in vivo Erkenntnisse über die Lokalisation, Expression, Phosphorylierung und Regulation des SST1-Rezeptors zu gewinnen. Diese Untersuchung sollen dazu beitragen den SST1 Rezeptor als pharmakologisches Target für die Behandlung von neuroendokrinen Erkrankungen zu validieren.

Medical Scientist-Programm 2019

Thema: "The relation of autonomic dysfunction and depressive rumination: effect of autonomic biofeedback training"

Zusammenfassung:
A large body of scientific literature demonstrated that patients with major depression (MD) have an increased risk of cardiovascular morbidity and mortality. The well-documented imbalance of the autonomic nervous system in MD patients seems to precede cardiovascular impairments. One key symptom of depression is that patients are caught in perseverative worries that are associated with an autonomic imbalance (rumination). Functional brain imaging studies suggest that a lack of inhibition of frontal brain areas upon limbic structures promotes depressive rumination and sympathetic autonomic arousal. In this research proposal, we want to assess the contribution of sympathetic overactivation and parasympathetic withdrawal to autonomic imbalance in more detail as well as their relation to neural connectivity patterns and rumination levels. Furthermore, we want to compare two types of biofeedback interventions that are thought to ameliorate the autonomic imbalance and alleviate depressive rumination. In a preliminary investigation, we found elevated vagal HRV and increased fronto-limbic functional brain connectivity after heart rate variability (HRV) biofeedback training in healthy volunteers. Increased prefrontal influence on the limbic system suggests an impact of biofeedback on emotion regulation and cognitive control. In this way, we want to promote the application of biofeedback interventions to decrease disease severity in MD patients.

Sie können sich mit Ihrem Projekt für das Medical Scientist-Programm bewerben, wenn Sie:

• wissenschaftliche Mitarbeiterin/wissenschaftlicher Mitarbeiter des Universitätsklinikums Jena sind, Ihre Promotion nicht länger als 6 Jahre zurückliegt (Mutterschutz- und Elternzeiten, die in diesen Zeitraum fallen, werden pro Kind mit 2 Jahren angerechnet) und Sie noch nicht habilitiert sind,
• einen Gesamt-Impact-Faktor >15 erreicht haben und dabei mindestens eine Publikation mit IF >4 als Erst- oder Letztautorenschaft vorweisen können,
• das ausdrückliche Ziel verfolgen, einen Antrag auf Drittmittelförderung (DFG, BMBF, EU oder vergleichbare Förderinstitution) einzureichen und für das geplante Forschungsvorhaben entsprechend Aussicht auf Erfolg besteht,
• nötige Vorarbeiten zur erfolgreichen Beantragung eines solchen Drittmittelprojektes im Rahmen der hier vorliegenden Fördermaßnahme durchführen wollen,
• nicht bereits eine Juniorprojektförderung des IZKF erhalten haben,
• nicht bereits als Antragstellender (Projektförderung) von der DFG, dem BMBF, der EU oder einer gleichwertigen Fördereinrichtung gefördert worden sind,
• vorweisen können, dass Ihre Stelle in der jeweiligen Einrichtung über den beantragten Förderzeitraum hinaus als Voraussetzung für eine Drittmitteleinwerbung gesichert ist.  

Die Programmlaufzeit beträgt 3 Jahre mit einer Zwischenevaluation nach 2 Jahren. Der Förderumfang beträgt bis zu 38.000 € pro Projekt und Jahr für Sachmittel und Personalmittel. Im Einzelfall ist eine Mitfinanzierung der eigenen Stelle des Antragstellenden bis zu 50 % oder die Beantragung von Stellenanteilen für technische Assistenz möglich. Der aktuell vorgesehene Förderzeitraum ist der 01.09.2022 bis 31.08.2025 (nach positiver Zwischenevaluation). 

Folgende Dokumente stehen für die Antragserstellung für Sie zum Downloaden zur Verfügung:

• Ausschreibung
• MSP_Vorlage Bewerbungsunterlagen 
• MSP_Formblatt Stellungnahme Leitung
• MSP_Formblatt Bestätigung  wissenschaftliche Gasteinrichtung
• MSP_Formblatt Bereitschaftserklärung Antragstellende