Medical Scientist-Programm 2021

Thema: "Die Rolle von FLT3-Varianten und GRKs für die CXCR4 Lokalisation und Expression"

Zusammenfassung:
Verschiedene Studien beschreiben einen Zusammenhang zwischen einer FLT3-ITD Mutation und einer erhöhten Oberflächenexpression des GPCRs CXCR4 in leukämischen AML Blasten. Das Vorliegen einer FLT3-ITD Mutation und einer erhöhten CXCR4 Oberflächenexpression wurden in diesen Studien als jeweils unabhängige prognostische Marker identifiziert. Nutzung verschiedener Zellpopulationen und unterschiedlicher Definitionen der Expressionslevel sorgen aber für eine ungenaue Datenlage. In Zellmodellen scheint eine Überexpression von FLT3-ITD zu einer Verringerung, die Co-Kultur mit Stromazellen jedoch zu einer Erhöhung der CXCR4 Oberflächenexpression zu führen. Es fehlt aber eine systematische Analyse des Einflusses. Es soll im beantragten Projekt untersucht werden, wie verschiedene FLT3 Varianten die CXCR4 Lokalisation und Expression beeinflussen können, welche Rolle Stromazellen in An- und Abwesenheit von FLT3 Varianten auf die CXCR4 Expression spielen und ob die GRKs (G Protein gekoppelte Rezeptor Kinasen), welche kanonisch für eine Desensitisierung aktivierter GPCRs sorgen, auch im Kontext von FLT3 im speziellen reguliert sind. Ein besseres Verständnis der Zusammenhänge würde neue diagnostische und therapeutische Möglichkeiten eröffnen.

Medical Scientist-Programm 2021

Thema: "Dissecting the differential roles of pre-clinical adenosine ligands on adenosine receptor signaling using optical approaches"

Zusammenfassung:
Adenosine is the natural agonist for A1, A2A, A2B and A3 family of GPCRs and is implicated in inflammation, cancer and sepsis. To this end, several synthetic ligands have been developed to target these receptors and influence ensuing cell phenotypes such as cytokine production, maturation or motility in pre-clinical models. However, characterization of these ligands at the primary level of receptor signaling is lacking. Over the previous years, several optic and biochemical tools have been developed to dissect this complex signaling network and also discover new phenomena such as intracellular signaling of receptors. Such findings have shed new light on possible efficacies of agonist stimulation. With these preliminary findings in mind, I want to characterize selected pre-clinical adenosine ligands with respect to their receptor activation, G-protein coupling, GRK/arrestin mediated desensitization and internalization as well as intracellular signaling. I plan to use combinations of parental and CRISPR/Cas9-treated HEK293 cells to unravel this complexity and ultimately transfer the findings to cancer cell lines and investigate differences in signaling using endogenous receptors and signaling machinery. In cancer cell lines, I plan to investigate gene expression and connect these findings with the observed cell phenotypes.

Medical Sceintist-Programm 2021

Thema: "This project deals with the emerging role of astrocytes during brain structural plasticity."

Zusammenfassung:
The project aims to elucidate the mechanisms which mediate the rewiring of our brain during challenging tasks. For yet unknown reasons, these processes are non-invasively detectable by using structural magnetic resonance imaging (MRI) and manifest as grey matter expansions in task-relevant areas which renormalize with increasing success. We translated the human approach into an animal model (monocular deprivation, MD) and our preliminary data suggest transient swelling of astrocytes as main driver leading grey matter to expand. In order to appropriately examine this novel finding, we now switch to the molecular level and want to generate a comprehensive signature of the astrocytic translatome which will provide valuable explanatory approaches regarding their involvement in the rewiring of neuronal circuits. As core experiment we use our previous MD model which enables the comparison of different plasticity patterns in different areas of the brain. A dedicated transgenic approach thereby will allow both, the extraction of the translatome and the imaging of sparsely labeled cells. We thus elucidate neuronal plasticity from the astrocytic side which might emerge as a valid therapeutic target to boost the function of diseased or aging brains.

Medical Scientist-Programm 2021

Thema: "Ezetimibe promotes liver regeneration and suppresses apoptosis after portal vein ligation via autophagy activation"

Zusammenfassung:
Portal vein occlusion by ligation (PVL) or embolization is adopted to induce hypertrophy of the future liver remnant (FLR) prior to major partial hepatectomy (PHx) in the case of initially irresectable liver tumors. However, around one‐third of patients subjected to portal vein occlusion cannot undergo PHx as second step due to insufficient regeneration of FLR. Therefore, a novel strategy augmenting liver regeneration is needed. The protective role of autophagy for hepatocyte proliferation after PHx was demonstrated by different research groups. We also observed in a rat model of simultaneous PVL and PHx that autophagy was induced in both, the occluded lobes and the non‐occluded liver lobes. Autophagy induction was accompanied by activation of proliferation and suppression of apoptosis. We hypothesize that autophagy activation enhances hepatocyte proliferation and suppresses apoptosis after PVL and augments regeneration of the FLR. We plan to use autophagy modulators, the mTOR‐independent autophagy inducer ezetimibe and the autophagy inhibitor chloroquine in an in‐vitro model of hepatocyte apoptosis and in‐vivo in a rat PVL model. Apoptosis will be induced in HepG2 cells by treatment with high concentration of Dimethyl sulfoxide (DMSO). To better understand the effect of autophagy in atrophy and hypertrophy complex and uncover the underlying mechanism, ezetimibe and chloroquine will be applied in an animal model of 70%PVL.

Medical Scientist-Programm 2020

Thema: "Investigating tumor biological role of acyl-coA synthetase long chain 5 (ACSL5) in nonsmall cell lung cancer (NSCLC): relevance for tumorigenesis, diagnosis and therapeutics"

Zusammenfassung:
Aberrant genetic alteration of metabolic enzymes or oncogene activation reprogramming the lipid metabolism through regulation of ACSL metabolites is one of remarkable features of cancer. ACSL isoenzymes have different effects on driver mutant NSCLC. ACSL3 and ACSL4 play an oncogenic role in the maintenance of mutant lung cancer, however, little is known about the function of the mitochondrial ACSL5. Our preliminary data showed that ACSL5 is dominantly expressed in EGFR mutant cell lines and it had a potential diagnostic value in lung adenocarcinoma. Therefore a functional relation between EFGR mutations and ACSL5 expression in NSCLC is suggested. In the proposed project, we aim to define the tumor biological role of ACSL5 in NSCLC as well as its relation to EGFR mutation during early tumor development and progression in vitro. In addition, the effect of ACSLs inhibitor in combination with targeted therapy/chemotherapy drugs will be determined by using 3D patient derived tumor organoid. Moreover, the clinical relevance between ACSL5 expression, methylation status and driver mutations will be evaluated and correlated with the clinicopathological findings in vivo. This study will add knowledge on a potential diagnostic and therapeutic value of ACSL5 in human NSCLC.

Medical Scientist-Programm 2020

Thema: "Atypische Alpha-1-Adrenozeptoren und ihre Rolle in der zerebralen Autoregulation"

Zusammenfassung:
Das Gehirn ist als hochleistungsfähiges Organ auf eine optimale Blut- und Sauerstoffversorgung angewiesen. Bei einer empfindlichen Störung gewährleistet die zerebrale Autoregulation die Versorgung des Hirns. Ab einem  bestimmten Maß der Unterversorgung kommt diese zum Erliegen und Hirnschäden resultieren. Es wurde beobachtet, dass diese zuerst im zerebralen Kortex und erst später im Subkortex auftreten. Diese regionalen Unterschiede der zerebralen Autoregulationskapazität und deren Ursachen sollen über Alpha-1-adrenerge Rezeptoren (ADRA1) als die am häufigsten im Hirn vorkommenden adrenergen Rezeptoren untersucht werden. Beginnend von Blutgefäßen aus verschiedenen Organgen bzw. Hirnregionen des Schafes als menschenähnliches Tiermodell sollen ADRA1-Varianten erkannt und auf Sequenzebene charaktierisiert werden. Relevante Varianten sollen in Expressionsvektoren kloniert und in eukaryotische Zelllinien transfiziert werden, um mit Hilfe von Reporter-Assays die Liganden-vermittelte Aktivierung zu messen. Eine weitergehende Analyse der Relevanz der ADRA1-Varianten im Mausmodell ist geplant. Mit (einer) durch diese Arbeiten charaktierisierten atypischen ADRA1-Variante(n) soll anschließend ein bei der DFG aussichtsreiches Projekt formuliert werden.

Medical Scientist-Programm 2020

Thema: "Der Einfluss epigenetischer Wirkstoffe auf den durch Parodontalligament-Zellen modulierten Knochenumbau nach mechanischer Stimulation."

Zusammenfassung:
Epigenetische Wirkstoffe haben ihren Einsatz bei der Behandlung einer Vielzahl von Erkrankungen, darunter auch bei der Therapie von Krebs, Autoimmun-Krankheiten, psychosomatischen und psychischen Erkrankungen, sowie Migräne. Eine Reihe von Studien zeigen dabei nachhaltige Veränderungen im epigenetischen Code und damit einhergehend einen Einfluss auf die Regulation von Knochenumbauprozessen. Die kieferorthopädische Zahnbewegung basiert jedoch auf einem ausbalancierten Verhältnis von Knochenabbau und -aufbau. Störungen in diesem Gleichgewicht können zu Problemen wie einem erhöhten Abbau des Alveolarknochens führen, welcher im ungünstigsten Fall mit Wurzelresoprtionen und Zahnverlust einhergehen kann. Der Umbau des Alveolarknochens aufgrund mechanischer Stimulation wird insbesondere durch Zellen des Parodontalligaments (PdL) reguliert. Voruntersuchungen haben gezeigt, dass die mechanische Stimulation von PdL-Zellen zu Veränderungen von Histonmodifikationen führt, welche die Expression relevanter Gene und die Modulation von Entzündungsreaktionen beeinflussen. Ziel dieser Studie ist die Analyse, welche Unterschiede sich in den durch PdL-Zellen regulierten Prozessen im Knochenumbau durch epigenetische Wirkstoffe ergeben und soll zur Charakterisierung von Regulatoren beitragen.

Medical Scientist-Programm 2020

Thema: "Repurposing of atypical cell cycle activity in differentiated neurons for alternative DNA repair under CNS aging and neurodegeneration"

Zusammenfassung:
Still unresolved is the question of how differentiated neurons maintain genomic integrity over lifetime in spite of their exposure to high metabolically-induced oxidative stress levels, their non-replaced nature and the incompetence to utilize error-free homologous recombination for DNA double strand break repair. In continuation of our recent work, we address that differentiated neurons preserve a functional cell cycle machinery and activate atypical cell cycle events under stress conditions, as evidenced for CNS aging and neurodegeneration, in the context of DNA repair. In compliance to our observations that predominantly G1 phase is recapitulated, we introduce a model in which increased cyclin D1 levels of re-activated G1 facilitate a cyclin D1-RAD51/52-dependent DNA repair mechanism that is independent of sister chromatid templates, however, requires active transcription. Thus, atypical cell cycle might be repurposed with ambivalent functions, by inducing apoptosis at instance of fatal DNA damage, but rescuing the neuron in case of repairable genomic injury. Further studies will elucidate how far this mechanism can substitute for homologous recombination-mediated repair. In summary, we assume a yet unappreciated role of unscheduled cell cycle re-induction in DNA repair choice decisions that will assist neurons to preserve DNA integrity under genomic stress.

Medical Scientist-Programm 2019

Thema: "Regulatorische Mastzellen in der Kontrolle des Immunsystems"

Zusammenfassung:
Mastzellen sind Zellen des angeborenen Immunsystems und können nach Aktivierung entzündliche Prozesse verstärken oder hemmen. Da funktionelle Unterpopulationen von Mastzellen bisher nur unzureichend definiert wurden, ist unklar, welche pro- und antiinflammatorische Effektorfunktionen von spezialisierten Mastzell-Subpopulationen ausgeübt werden. Wir haben herausgefunden, dass sich Mastzellen aufgrund ihrer Expression der hochaffinen α-Kette des Interleukin (IL)-2-Rezeptors (CD25) in stabile CD25+ oder CD25- Unterpopulationen einteilen lassen. IL-33, ein Zytokin, das als Alarmin Gewebeschäden signalisiert, konnte CD25 auf Mastzellen stabil und stark induzieren und dadurch eine dritte Unterpopulation hervorbringen (CD25++). Alle drei Mastzellpopulationen wiesen unterschiedliche Expressionsmuster von Transkriptionsfaktoren, Signaltransduktionsmolekülen und regulatorischen Micro-RNAs auf, was sich funktionell in ihrer Fähigkeit zur Induktion von immunregulatorischen T-Zellen (Tregs) widerspiegelte. Deshalb werden sie in diesem Antrag als regulatorische Mastzellen bezeichnet. Unser Ziel ist die experimentelle Charakterisierung der regulatorischen Mastzell-Subpopulationen und langfristig deren potentielle Anwendung in autologen Zelltherapien bei übermäßigen Entzündungsreaktionen.

Medical Scientist-Programm 2019

Thema: "Der Einfluss spezifischer Expressionslevel verschiedener CD44-Isoformen auf stammzell- und tumorspezifische Eigenschaften humaner Meningeome"

Zusammenfassung:
Tumorstammzellen (CSCs) werden neben tumorinduzierenden und zellmirgrierende Eigenschaften auch die Beteiligung an Prozessen der Chemoresistenz, Malignisierung sowie der Rezidivbildung zugesprochen. Die eindeutige Bestimmung der CSCs ist schwierig und erfolgt meist über spezifische Markerproteine. Einer dieser ist CD44. Dieses Oberflächenmolekül fungiert als Interaktionspartner für verschiedene Makromoleküle der extrazellulären Matrix (ECM). Durch alternatives Spleißen existieren neben einer stabilen Form von CD44 (CD44s) auch 10 variable (CD44v1-v10), über welche diese eine Vielzahl von Tumorzelleigenschaften (Proliferation, Adhäsion, Migration, Invasion) steuern. Im Rahmen dieses Projektes soll nun aufgeklärt werden, inwieweit eine spezifische Expression der CD44-Isoformen (CD44x) mit den Eigenschaften der Meningeomstammzellen (MSCs) sowie der benignen Tumorbiologie in Verbindung stehen. Dazu sollen zunächst die Expressionen der verschiedenen CD44x in Meningeomgeweben nachgewiesen und mit klinischen sowie biologischen Daten korreliert werden. Anschließend sollen CD44(+)-Zellen aus verschiedenen Zellkultursystemen isoliert, charakterisiert und letztendlich durch Hemmung und Kulturvierung im Gewebeverband (Xenografthirnschnittmodell) die Funktion dieser Zellen aufgeklärt werden. Die gewonnenen Informationen können eingesetzt werden um mögliche neue Therapieansätze zu etablieren und so langfristig die Morbiditätsraten für Meningeompatienten zu senken.

Medical Scientist-Programm 2019

Thema: "Molecular mechanisms of the Ca2+/Calmodulin-mediated control of actin cytoskeleton-driven neuromorphogenesis processes mediated by the actin nucleator JMY"

Zusammenfassung:
The polar and extremely arborized morphologies that neurons develop are a prerequisite for signal processing in neuronal networks. Their development seems to be promoted by local Ca2+ signals and by actin filament formation. The initial assembly of actin nuclei requires actin nucleators. These components represent prime targets for regulatory mechanisms, as F-actin assembly requires tight temporal and spatial control. We have recently identified the actin nucleator JMY as novel interaction partner for Ca2+-activated calmodulin (CaM) and propose to follow the exciting working hypothesis that JMY/CaM complex formation represents a mechanism for interconnecting signaling processes to structural organization and plasticity in neurons by applying biochemical and cell biological approaches. After revealing the molecular mechanism(s) of the Ca2+/CaM-mediated regulation of JMY we aim at defining the role of JMY in neuronal morphology control and its regulation by Ca2+/CaM. Unraveling the neuronal functions of this machinery for actin nucleation and understanding how it is mechanistically linked to Ca2+/CaM signaling will significantly increase our understanding of cortical actin cytoskeletal processes underlying neuromorphogenesis and the formation of neuronal networks – processes crucial for brain functions of all higher eukaryotes.

Medical Scientist-Programm 2019

Thema:" Analyse der Lokalisation und Regulation des Somatostatin-Rezeptors 1 (SST1) mit Hilfe einer neuen HA-SST1 knockin Maus"

Zusammenfassung:
Die physiologischen Effekte von Somatostatin werden durch fünf Subtypen von Somatostatin- Rezeptoren, SST1-SST5, vermittelt. Trotz der gemeinsamen strukturellen Merkmale und Signalmechanismen, unterscheiden sie sich in ihrer zellulären und subzellulären Lokalisation und ihrem Regulationsmechanismus. SST2- und SST5-Rezeptoren sind bereits als primäre Ziele für die pharmakologische Behandlung von Hypophysenadenomen und neuroendokrinen Tumoren (NETs) etabliert. Im Gegensatz zum am besten untersuchten SST2-Rezeptor ist nur sehr wenig über die Lokalisation und Regulation des SST1-Rezeptors bekannt. Es ist deshalb von besonderer Bedeutung, die in vivo Regulation des Rezeptors aufzuklären. Diese war bislang aufgrund des Mangels an geeigneten Antikörpern nicht möglich. Um die bisherigen Nachteile überwinden zu können, haben wir ein HA-Epitoptag am N-Terminus des SST1 inseriert und eine entsprechende HA-SST1 knockin Mauslinie generiert. Ziel des vorliegenden Projektes ist, unter Verwendung dieses transgenen Mausmodells, neue in vivo Erkenntnisse über die Lokalisation, Expression, Phosphorylierung und Regulation des SST1-Rezeptors zu gewinnen. Diese Untersuchung sollen dazu beitragen den SST1 Rezeptor als pharmakologisches Target für die Behandlung von neuroendokrinen Erkrankungen zu validieren.

Medical Scientist-Programm 2019

Thema: "The relation of autonomic dysfunction and depressive rumination: effect of autonomic biofeedback training"

Zusammenfassung:
A large body of scientific literature demonstrated that patients with major depression (MD) have an increased risk of cardiovascular morbidity and mortality. The well-documented imbalance of the autonomic nervous system in MD patients seems to precede cardiovascular impairments. One key symptom of depression is that patients are caught in perseverative worries that are associated with an autonomic imbalance (rumination). Functional brain imaging studies suggest that a lack of inhibition of frontal brain areas upon limbic structures promotes depressive rumination and sympathetic autonomic arousal. In this research proposal, we want to assess the contribution of sympathetic overactivation and parasympathetic withdrawal to autonomic imbalance in more detail as well as their relation to neural connectivity patterns and rumination levels. Furthermore, we want to compare two types of biofeedback interventions that are thought to ameliorate the autonomic imbalance and alleviate depressive rumination. In a preliminary investigation, we found elevated vagal HRV and increased fronto-limbic functional brain connectivity after heart rate variability (HRV) biofeedback training in healthy volunteers. Increased prefrontal influence on the limbic system suggests an impact of biofeedback on emotion regulation and cognitive control. In this way, we want to promote the application of biofeedback interventions to decrease disease severity in MD patients.

Sie können sich mit Ihrem Projekt für das Medical Scientist-Programm bewerben, wenn Sie:

• wissenschaftliche Mitarbeiterin/wissenschaftlicher Mitarbeiter des Universitätsklinikums Jena sind, Ihre Promotion nicht länger als 6 Jahre zurückliegt (Mutterschutz- und Elternzeiten, die in diesen Zeitraum fallen, werden pro Kind mit 2 Jahren angerechnet) und Sie noch nicht habilitiert sind,
• einen Gesamt-Impact-Faktor >15 erreicht haben und dabei mindestens eine Publikation mit IF >4 als Erst- oder Letztautorenschaft vorweisen können,
• das ausdrückliche Ziel verfolgen, einen Antrag auf Drittmittelförderung (DFG, BMBF, EU oder vergleichbare Förderinstitution) einzureichen und für das geplante Forschungsvorhaben entsprechend Aussicht auf Erfolg besteht,
• nötige Vorarbeiten zur erfolgreichen Beantragung eines solchen Drittmittelprojektes im Rahmen der hier vorliegenden Fördermaßnahme durchführen wollen,
• nicht bereits eine Juniorprojektförderung des IZKF erhalten haben,
• nicht bereits als Antragstellender (Projektförderung) von der DFG, dem BMBF, der EU oder einer gleichwertigen Fördereinrichtung gefördert worden sind,
• vorweisen können, dass Ihre Stelle in der jeweiligen Einrichtung über den beantragten Förderzeitraum hinaus als Voraussetzung für eine Drittmitteleinwerbung gesichert ist.

Die Programmlaufzeit beträgt 3 Jahre mit einer Zwischenevaluation nach 2 Jahren. Der Förderumfang beträgt bis zu 38.000 € pro Projekt und Jahr für Sachmittel und Personalmittel. Im Einzelfall ist eine Mitfinanzierung der eigenen Stelle des Antragstellenden bis zu 50 % oder die Beantragung von Stellenanteilen für technische Assistenz möglich. Der aktuell vorgesehene Förderzeitraum ist der 01.04.2021 bis 31.03.2024 (nach positiver Zwischenevaluation). 

Folgende Dokumente stehen für die Antragserstellung für Sie zum Downloaden zur Verfügung:

• Ausschreibung
• MSP_Vorlage Bewerbungsunterlagen 
• MSP_Formblatt Stellungnahme Leitung
• MSP_Formblatt Bestätigung  wissenschaftliche Gasteinrichtung
• MSP_Formblatt Bereitschaftserklärung Antragstellende