der Friedrich-Schiller Universität Jena an der Medizinischen Fakultät

Forschungsserviceeinrichtung am Universitätsklinikum Jena

Allgemein(verständlich)e Informationen zu klinischen Studien

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Klinische Forschung einfach erklärt. Quelle: http://www.ecranproject.eu/

Von einem Forschungsprojekt bis zu einem Medikament oder neuem medizintechnischen Gerät, das im klinischen Alltag eingesetzt werden kann, ist es ein weiter Weg: Erst, wenn sich in zahlreichen Vorversuchen ein deutlicher Nutzen bei geringen potentiellen Nebenwirkungen abzeichnet, kann das Medikament oder Gerät am Menschen getestet werden.

Diese Testung erfolgt in klinischen Studien. Das sind genau geplante Erhebungen mit Patienten oder gesunden Probanden in einem kontrollierten Umfeld. Sie dienen dazu, Medikamente, bestimmte Behandlungsformen, medizinische Interventionen oder Medizinprodukte auf ihre Leistung, Wirksamkeit, Sicherheit und (klinischen) Nutzen hin zu überprüfen.

Eine Studie kann allerdings erst dann stattfinden, wenn ausreichend Daten für eine sichere Durchführung vorhanden sind und ein positives Votum der zuständigen Ethikkommission, sowie ggf. die Zustimmung der Zuständigen Bundesoberbehörde vorliegt.

Gesetze und Regelungen

Deklaration von Helsinki

Die vom Weltärztebund verabschiedete Deklaration von Helsinki beinhaltet die ethischen Richtlinien der medizinischen Forschung am Menschen. Sie hat keine Gesetzeskraft, jedoch wird sich weltweit in Gesetzeswerken auf sie bezogen. In Deutschland findet sie sich unter anderem in der ärztlichen Berufsordnung wieder. Wesentliche Inhalte sind:

die Notwendigkeit einer Einwilligungserklärung,
der Schutz nicht-einwilligungsfähiger Patienten,
die Genehmigungspflicht eines Forschungsvorhabens durch eine unabhängige Ethikkommission,
der Vorrang des Wohlergehens der Versuchsperson vor Interessen der Wissenschaft.

Gute Klinische Praxis (Good Clinical Practice, GCP)

Darunter versteht man einen international anerkannten und nach ethischen und wissenschaftlichen Gesichtspunkten aufgestellten Standard für klinische Studien. Er umfasst die Planung, Durchführung, Überwachung, Dokumentation, Auswertung und Berichterstattung von Studien und dient der Qualitätssicherung. Die GCP-Maßgaben verfolgen zwei wesentliche Ziele:

die Rechte, Integrität sowie Identität der Prüfungsteilnehmer zu schützen und sicherzustellen
Studiendaten und darauf beruhende Ergebnisse verlässlich und wiederholbar zu gestalten.

Die von der International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use („ICH“) erstellte Leitlinie ist die Grundlage nationaler und internationaler Gesetze und die Grundlage der Leitsätze von BMBF und DFG für klinische Studien.

Arzneimittel

Das Arzneimittelgesetz, kurz AMG, ist in Deutschland die rechtliche Grundlage für die Zulassung von Arzneimitteln, deren Herstellung und den Handel mit ihnen, sowie für die Überwachung ihrer Sicherheit (Pharmakovigilanz). Es definiert in Umsetzung einer EU-weiten Verordnung die Rahmenbedingungen für klinische Studien und umfasst dabei insbesondere den Schutz des Menschen bei klinischen Prüfungen und die Regelungen zur Zulassung und Registrierung von Fertigarzneimitteln.

Medizinprodukte

Medizinprodukte sind Instrumente, Stoffe, Geräte und auch damit verbundene Software, die zu medizinischen Zwecken eingesetzt werden. Das umfasst zum Beispiel Implantate, ärztliche Instrumente, Verbandsstoffe, Röntgengeräte und Herzschrittmacher, Sehhilfen, Produkte zur Empfängnisregelung, Schnelltests und auch Gesundheitsapps. Die Europäische Medizinprodukteverordnung regelt den Verkehr mit Medizinprodukten. Ziel ist es, für die Sicherheit, Eignung und Leistung der Medizinprodukte sowie die Gesundheit und den erforderlichen Schutz der Patienten und Anwender zu sorgen. Die EU-Regelung wird in Deutschland vom Medizinprodukterecht-Durchführungsgesetz (MPDG) ergänzt.

Welche verschiedenen Studienformen gibt es?

Grundsätzlich sind zwei Studientypen zu unterscheiden: Erfahren die Teilnehmenden eine aktive Form von Behandlung, spricht man von interventionellen Studien. Eine Intervention ist eine geplante und gezielte Maßnahme, die den Ausbruch oder das Fortschreiten einer Erkrankung verhindern soll. Das können beispielsweise die Durchführung einer Präventionsmaßnahme, einer neuen diagnostischen Methode oder die Einnahme eines neuen Arzneimittels sein. Beobachtungsstudien ohne jegliches Eingreifen werden dagegen nicht-interventionelle Studien genannt.

Interventionelle Studien

Diese Studien sind in der Regel Therapiestudien, bei denen eine neue Behandlungsmethode erprobt wird. Abhängig von der Art der Frage, die das Forschungsteam beantworten möchte, kann man klinische Studien unterteilen in:

Präventionsstudien: Was sind die besten Wege oder Alternativen zur Prävention einer bestimmten Krankheit bei gesunden Personen oder zur Prävention des Wiederauftretens der Krankheit? Mögliche Antworten können Medikamente, Impfungen oder andere Lebensstile (wie Ernährungsweisen, sportliche Betätigung usw.) sein.
Diagnosestudien: Welche Untersuchungen oder Verfahren sind besser zur Erkennung einer bestimmten Krankheit oder Beschwerde geeignet?
Behandlungsstudien: Ist eine Behandlung – ein Medikament/ein chirurgischer Eingriff/eine Strahlentherapie/ein anderes Verfahren – ausreichend sicher und wirksam im Falle einer bestimmten Krankheit oder Beschwerde? Ist sie besser als eine alternative Behandlung oder ein alternatives Verfahren? Wie kann die Lebensqualität chronisch kranker Patienten verbessert werden?

Interventionelle (Arzneimittel-)Studien werden in vier Phasen eingeteilt.

Präklinische Studien

Die präklinische Forschung ist eine Brücke zwischen der Grundlagenforschung und der klinischen Forschung mit Patienten. In der Grundlagenforschung suchen Wissenschaftler in Zellmodellen und Tierversuchen z.B. nach neuen Wirkstoffen und analysieren, ob diese neuen Wirkstoffe auch tatsächlich so wirken, wie gehofft.

Wenn die Ergebnisse der Grundlagenforschung vielversprechend sind, folgt die präklinische Forschung. Hier wird, ebenfalls in Zellmodellen und Tierversuchen, getestet, ob der neue Wirkstoff z.B. giftig ist, Krebs verursachen kann, oder weitere schädliche Eigenschaften hat. Nur wenige neue Behandlungen erreichen diesen Punkt. Erst wenn auch die präklinischen Ergebnisse erfolgsversprechend sind, folgen klinische Studien.

Phase-I-Studien

Ist es sicher genug, fortzufahren?

Phase I-Studien sind kleine Studien, in denen eine neue experimentelle Behandlung erstmals an Menschen eingesetzt wird, und zwar in einer kleinen Gruppe von 20 bis 80 gesunden Freiwilligen. In diesem Stadium werden grundlegende Eigenschaften wie Verträglichkeit und Sicherheit eines neuen Medikaments überprüft, um zu sehen, ob es sich für einen Einsatz bei Menschen eignet.

Studien der Phase I versuchen, die höchste Dosis der neuen Behandlung zu finden, die ohne ernsthafte Nebenwirkungen verabreicht werden kann. Diese Studien können auch helfen, die beste Art der Verabreichung einer neuen Behandlung zu finden.

Am UKJ gibt es u.a. in zwei großen Forschungsverbünden Stationen, an denen solche frühen Studien durchgeführt werden:

Die „Jena Early Clinical Trial Unit (JECTU)“ ist ein interdisziplinären Studieneinheit am Mitteldeutschen Krebszentrum, die onkologischen Patientinnen und Patienten die Teilnahme an frühen klinischen Studien der Phase I/II ermöglicht.
Im Rahmen des Leibniz-Zentrums für Photonik in der Infektionsforschung entsteht die FIPU, First In Patient Unit, an der biophotonische Technologien und Wirkstoffe gegen schwere Infektionen und davon hervorgerufene Organschädigungen in intensivmedizinischen Studien getestet werden.

Phase-II-Studien

Gibt es Hinweise auf günstige Auswirkungen?

Phase II-Studien sind bereits etwas größer angelegt und umfassen meist 100 bis 300 Teilnehmende. Dabei wird ein Medikament zum ersten Mal an Patientinnen und Patienten überprüft, die an jener Erkrankung leiden, für deren Behandlung das Medikament entwickelt wird.

Es geht darum, die erhofften, positiven Auswirkungen zu untersuchen und die Sicherheit tiefer gehend zu bewerten. Die Forscher suchen nach Hinweisen darauf, dass die Behandlung funktioniert – diese hängen von den Zielen der Behandlung und der untersuchten Art der Krankheit ab, zum Beispiel Blutdrucksenkung bei einer neuen blutdrucksenkenden Behandlung – und beobachten die Patienten weiterhin aufmerksam auf mögliche Nebenwirkungen hin.

Phase-III-Studien

Ist die Behandlung besser?

Wenn eine neue Behandlung die Phase II „besteht”, wird sie schließlich an einer größeren Personengruppe von normalerweise 1000-3000 getestet, meist in mehreren Studienzentren (multizentrische Studie). Die neue Behandlung muss sich als besser als die Standardbehandlung erweisen, d. h. sie muss mehr Vorteile oder weniger Risiken für die Patienten als die bereits eingesetzte Behandlung bieten.

In den allermeisten Fällen sind Studien dieser Phase Vergleichsstudien (kontrollierte Studie). Dabei werden Patientinnen und Patienten, die die zu untersuchende Behandlung erhalten, mit einer Kontrollgruppe verglichen, die eine andere Behandlung erhält. Wenn Sie an einer Studie der Phase III teilnehmen, werden Sie mit hoher Wahrscheinlichkeit zufällig einer der Behandlungsgruppen zugeteilt. Ihnen wird nicht gesagt, welche Behandlung Sie erhalten (Verblindung). Wenn auch die Studienärzte nicht wissen, zu welcher Behandlungsgruppe ein Patient gehört, spricht man von doppelter Verblindung. Dadurch wird sichergestellt, dass möglichst wenige unbewusste Einflüsse das Ergebnis verfälschen können.

Wenn die Ergebnisse der Phase-III-Studie positiv sind, kann für den neuen Wirkstoff oder die neue Anwendung die Zulassung beantragt werden.

Phase-IV-Studien

In der Anwendung

Auch wenn ein Medikament bereits auf dem Markt ist, kann es sinnvoll sein, bestimmte Eigenschaften – etwa hinsichtlich der Altersgruppe oder bestimmter Vorerkrankungen – noch einmal gezielt zu untersuchen. Phase IV-Studien können zudem seltene Nebenwirkungen eines Medikaments besser erkennen, weil bereits viel mehr Patientinnen und Patienten damit behandelt werden. Aus diesem Grund sammeln Forscher oft weiterhin Informationen über Vorteile, Risiken und optimale Anwendung, nachdem ein Medikament für den Vertrieb zugelassen wurde und der Öffentlichkeit zugänglich gemacht wurde.

Wenn Sie an einer Studie der Phase IV teilnehmen, wird dies sehr ähnlich wie eine Behandlung außerhalb einer klinischen Studie sein, da die Behandlung bereits zugelassen wurde und die Risiken, denen Sie ausgesetzt sind, viel geringer sind als in anderen Phasen.

Nicht-interventionelle Studien

Bei den nicht-interventionellen Studien, auch Beobachtungsstudien genannt, findet keine gezielte Intervention statt. Der Patient erhält seine Behandlung genauso, wie es der Arzt auch ohne die Studie getan hätte. Es kann aber sein, dass der Patient zusätzlich untersucht oder befragt wird. Die Teilnehmer werden manchmal über Jahre hinweg beobachtet, um mehr Erkenntnisse über Risikofaktoren, mögliche Wirkungen bestimmter Substanzen, Lebensstile usw. zu sammeln. Obwohl sie wertvolle Informationen über das alltägliche Leben, potentielle Risikofaktoren oder Sicherheitsprobleme liefern können, sind Beobachtungsstudien potentiell stärker von Befangenheit betroffen, da die Teilnehmer nicht zufällig Gruppen zugeordnet werden. Darum sollten die Ergebnisse von Beobachtungsstudien nach Möglichkeit in weiteren klinischen Studien untersucht werden.

Es gibt drei wichtige Studientypen:

Fall-Kontroll-Studien vergleichen zwar Patientinnen und Patienten, die eine bestimmte Behandlung erhalten haben, mit Patientinnen und Patienten, die diese Behandlung nicht erhalten haben. Diese Studien sind jedoch retrospektiv. Die Auswertung des Behandlungserfolgs geschieht also rückblickend und ausschließlich auf der Grundlage bereits vorhandener Daten.
Kohortenstudien beobachten Gruppen von Patientinnen und Patienten, die eine bestimmte Behandlung erhalten haben, hinsichtlich des weiteren Krankheitsverlaufs – also vorausschauend (prospektiv) und oft über viele Jahre hinweg.
Querschnittsstudien bilden die Verteilung einer gesundheitsrelevanten Exposition (Feinstaub, Lärm), einer Erkrankung oder beides zugleich in der Bevölkerung ab. Sie erfassen die Daten zu einem bestimmten Zeitpunkt. Querschnittsstudien sind somit Momentaufnahmen.

Wie läuft eine Studie ab?

Studienprotokoll

Der Ablauf einer klinischen Prüfung ist im Studienprotokoll oder Prüfplan detailliert festgelegt. Wesentliche Punkte sind unter anderem

die konkrete Frage- und Zielstellung der Studie,
die Studienart („Design“) und -phase,
die Zahl der Patienten, die behandelt werden sollen, und welche Voraussetzungen diese erfüllen müssen (Ein- und Ausschlusskriterien),
die Beschreibung der Behandlung bzw. Intervention für die jeweiligen Studiengruppen und die Abfolge der Eingangs- und weiterer Kontrolluntersuchungen,
welche Daten dabei erfasst, wie diese statistisch ausgewertet und welche Maßnahmen zum Datenschutz dabei getroffen werden.

Neben dem Studienprotokoll gibt es zudem eine ausführliche Information für Patienten, die Ihnen auch ausgehändigt wird. Die Ethikkommission und Genehmigungsinstitutionen müssen dem Protokoll mit der Patienteninformation zustimmen. Alle Ärzte, die an der bestimmten Studie teilnehmen, nutzen das gleiche Protokoll und stellen sicher, dass innerhalb der Studie alle Patienten in gleicher Weise behandelt werden und die so gewonnenen Ergebnisse auswertbar und vergleichbar sind. Werden Änderungen vorgenommen, müssen diese erneut genehmigt werden.

Patientenaufklärung und Einwilligung

Wenn Sie für eine Studie in Frage kommen, müssen Sie der vor Aufnahme ausführlich mündlich und schriftlich über alle Aspekte der Studie, vorhersehbare Risiken, Vor- und Nachteile und andere Behandlungsmöglichkeiten aufgeklärt werden. Auch die Rechte und Pflichten des Patienten als Teilnehmer an einer Therapiestudie werden erklärt und die vertrauliche Behandlung der Patientendaten wird zugesichert.

Sie erhalten ausreichend Bedenkzeit für die Entscheidung über die Teilnahme. Nur, wenn Sie auf Basis umfassender Informationen der Studienteilnahme zustimmen und dies mit einer Unterschrift bestätigen, können Sie an einer Studie teilnehmen. Sind Sie nicht einverstanden, wird das Behandlungsteam eine Behandlungsmöglichkeit nach den jeweils aktuellen Standards anbieten. Ohne Einwilligung ist die Durchführung jeglicher Studienaktivitäten untersagt.

Die Patienteneinwilligung, die Sie unterschrieben haben, ist kein Vertrag und für Sie in keiner Weise verpflichtend. Darum haben Sie das Recht, jederzeit aus einer klinischen Studie auszusteigen, ohne dem Forschungsteam eine Erklärung liefern zu müssen. Dem Forschungsteam mögliche Probleme mitzuteilen, kann jedoch hilfreich sein und das Problem unter Umständen sogar lösen.

Ablauf für den Patienten

Klinische Studien werden meist an spezialisierten Kliniken oder in Schwerpunktpraxen durchgeführt, da dafür spezialisiertes und besonders geschultes Personal notwendig ist. Ärzte, Pflegekräfte und Studienpersonal achten darauf, dass die Vorschriften des Studienprotokolls genau eingehalten und der Therapieverlauf, sämtliche Untersuchungsergebnisse sowie mögliche Nebenwirkungen fortwährend dokumentiert werden.

Nach der Aufklärung und der schriftlichen Einwilligung werden die Ein- und Ausschlusskriterien geprüft. Wenn diese erfüllt sind, können Sie als Patient in die Studie eingeschlossen werden. Häufig umfasst das Studienprotokoll nun eine Erst- oder Voruntersuchung, bei der die Basiswerte (z.B. Blutwerte oder Körpergewicht) erfasst werden, um eine Grundlage für den späteren Vergleich mit den Werten nach der Behandlung zu haben. Bei randomisierten Studien werden Sie dann nach dem Zufallsprinzip einer Studiengruppe zugeordnet.

Sie erhalten nun die im Studienprotokoll für diese Gruppe vorgesehene Behandlung und werden zu den genau vorgegebenen Zeitpunkten (Studienvisiten) und nach festgelegtem Schema untersucht. Die Zahl und Art der Untersuchungen, zu denen meist auch Verlaufskontrollen und Befragungen zum Wohlbefinden oder Behandlungserfolg gehören, kennen Sie aus dem Studieninformationsmaterial und dem Aufklärungsgespräch. Auch nach der eigentlichen Behandlung fallen für einen festgelegten Zeitraum weitere Kontrolltermine zur Untersuchung und Befragung an. Die letzte reguläre Visite, die nach dem Studienprotokoll stattfindet, wird als Abschlussvisite bezeichnet. Hierbei werden letztmals die Werte erfasst. Danach ist für den Teilnehmer die Studie offiziell beendet. Viele Studien bieten aber auch nach dem offiziellen Ende regelmäßige Nachsorgeuntersuchungen an.

Studienpatienten haben jederzeit die Möglichkeit, sich über den Fortgang der Studie zu informieren.

Auswertung

Wenn die vorgesehene Anzahl von Patientinnen oder Patienten das Studienprogramm vollständig absolviert hat, kann das Studienteam die erhobenen Daten mit statistischen Methoden auswerten. Es ist wichtig zu wissen, dass als Ergebnis keine abschließende Beantwortung der Fragestellung zu erwarten ist, sondern eine Wahrscheinlichkeit.

Eine häufig zu prüfende Studienhypothese zum Beispiel lautet "Die neue Behandlung ist nicht schlechter als die bisherige Standardbehandlung". Die Studien werden in aller Regel so konzipiert, dass ihre Ergebnisse nur mit einer sehr geringen Wahrscheinlichkeit – weniger als fünf Prozent – zufällig sind. Wenn also in einer solchen kontrollierten Studie die Gruppe mit der neuen Behandlung „signifikant“ besser abschneidet als die Kontrollgruppe mit der Standardbehandlung, dann ist dieses bessere Abschneiden mit einer Wahrscheinlichkeit von über 95% in einem Vorteil der neuen Behandlung begründet.

In der Regel veröffentlicht das Studienteam seine Ergebnisse, idealerweise nach Prüfung durch unabhängige Gutachter, in einer medizinischen Fachzeitschrift. Für die klinische Forschung sind auch Studien wichtig, die die Studienhypothese nicht bestätigen konnten. Weisen die Ergebnisse mehrerer Studien in dieselbe Richtung, ist ihre Aussage belastbarer als die einer Einzelstudie.