Forum 3R

Der Thüringer Strategie- und Innovationsfonds fördert das Projekt ‚Forum 3R‘. Ziel des Projekts ist die nachhaltige Stärkung präklinischer Methoden im Forschungsprofil des UKJ durch Förderung alternativer Modelle und Beibehaltung höchster Tierschutzstandards.

‚Forum 3R‘ will die sinnvolle Verzahnung und Ergänzung bestehender und neuer in vitro und in vivo Modelle zur nachhaltigen biomedizinischen Forschung und der Verankerung des 3R Konzepts am UKJ erreichen. In der konsequenten Umsetzung des 3R Prinzips wird das Projekt Forum 3R die Forschung an Tiermodellen und Alternativmethoden im UKJ strategisch bündeln. Durch zeitgemäßen Einsatz digitaler Instrumente wird eine interdisziplinäre Arbeit der forschenden Einrichtungen des UKJ ermöglicht, mit dem Ziel Tierversuche zu reduzieren und die Belastung der Versuchstiere zu minimieren.

Aktuelle Forschung zu den 3Rs am UKJ

Replace

Organ on a chip

Mikrofluidisch unterstützte Organoid-Modelle

Die Arbeitsgruppe Inspire am Institut für Biochemie II entwickelt Zellkultursysteme für die translationale biomedizinische Forschung. Wir entwickeln und validieren mikrofluidisch perfundierte Biochips und darauf aufbauende mikrophysiologische „Organ-on-chip“-Systeme zur Nachbildung humaner Organfunktionen. Wir nutzen diese Systeme in der Grundlagenforschung bei der Aufklärung zellulärer und molekularer Mechanismen von Entzündungs- und Infektionserkrankungen und bei der Testung neuer Wirkstoffen für die Prävention und Behandlung entzündlicher Erkrankungen und Infektionen. Damit leisten wir einen Beitrag zur nachhaltigen Reduktion von Tierversuchen in der biomedizinischen Forschung.

Kontakt:

PD Dr. Alexander Mosig

Homepage der Arbeitsgruppe INSPIRE

Forschungsprojekte der AG:

ImmunAvatar

Immun- und Entzündungswege spielen eine zentrale Rolle bei der Pathogenese von Lebererkrankungen, Colitis ulcerosa, multipler Sklerose, rheumatoider Arthritis und Diabetes. Sowohl das angeborene als auch das adaptive Immunsystem tragen zur Entwicklung dieser Erkrankungen bei. Bisher gibt es keine überzeugenden Ansätze, die das komplexe Geschehen in-vitro darstellen. Im Mittelpunkt des Projektes stehen die Hauptmerkmale des Immunsystems und der Entzündungswege bei der Entwicklung von zwei Erkrankungen – der nichtalkoholischen Steatohepatitis und Colitis ulcerosa. Das Ziel ist die Entwicklung eines Leber-Fettgewebe-Immun- sowie eines Leber-Fettgewebe-Darm-Immunchips. Diese sollen biologische Immunantworten vorhersagen – von der Erkrankung bis zur Therapie.

⇒ Rennert K, Steinborn S, Gröger M, et al. A microfluidically perfused three dimensional human liver model. Biomaterials. 2015;71:119-131. doi:10.1016/j.biomaterials.2015.08.043

Gefördert vom BMBF

OrganoStrat

Im Rahmen der COVID-19-Forschung des Netzwerks Universitätsmedizin kooperieren deutschlandweit infektiologisch-virologische Labore, um das Infektionsgeschehen von SARS-CoV-2 in humanen 3D-Modellen unterschiedlicher Organe zu analysieren und potentielle Wirkstoffe für die rasche klinische Anwendung zu identifizieren. Das UKJ-Team untersucht die SARS-CoV-2-Infektion an seinem Chip-Modell des Lungenbläschens, aber auch an den Organ-Chips für Leber und Darm.

⇒ Deinhardt-Emmer S, Böttcher S, Häring C, et al. SARS-CoV-2 causes severe epithelial inflammation and barrier dysfunction. J Virol. 2021 Feb 26;JVI.00110-21. doi:10.1128/JVI.00110-21 Online ahead of print.

Weitere Informationen zum NUM-Projekt OrganoStrat

MCSA – Innovative Training Network EUROoC

Ohne enorme Anstrengungen zur Weiterentwicklung der Organchiptechnologie wird eine substanzielle Reduzierung und letztlich der Ersatz von Tierversuchen in der biomedizinischen Forschung nicht möglich sein. Das europaweite Netzwerk konzentriert sich daher auf drei Hauptaspekte:

die Durchführung innovativer Forschungsprojekte, die auf eine industrielle Umsetzung abzielen,
die Ausbildung von Nachwuchswissenschaftlern, die dies in Zukunft vorantreiben werden, und
die Gründung eines europäischen Forschungsnetzwerkes Organchiptechnologie.

Gefördert als ITN im H2020-Programm der EU
Weitere Informationen auf der Verbundhomepage

imSAVAR

Immune Safety Avatar: nonclinical mimicking of the immune system effects of immunomodulatory therapies

Ein europaweiter Forschungsverbund entwickelt neuartige immunkompetente In-vitro-Modelle mit einem Fokus auf mikrophysiologischen Systemen, speziell Organ-on-Chip-Plattformen. Diese neue Art von humanen Modellen eröffnet die Möglichkeit, Immuneffekte und Toxizitäten direkt in menschlichem Gewebe zu untersuchen. Damit können die Resultate besser auf den Menschen übertragen und wenig aussagekräftige Tierversuche vermieden werden. Im Jenaer Teilprojekt sollen Modelle für Darm, Leber und Lunge entstehen, jeweils mit wichtigen immunologischen Funktionen. Eingesetzt werden sollen diese Systeme unter anderem für die Testung immunonkologischer Therapien wie Car-T-Zellen oder neuer Checkpoint-Inhibitoren.

Gefördert im H2020-Programm der EU
Weitere Informationen auf der Verbundhomepage

Exzellenzcluster „Balance of the Microverse“

Teilprojekt „Mikrobielle Besiedlung und Untersuchung der Mikroben-Wirt-Interaktion in einem dynamischen Darm-on-chip-Modell“

Das für die Gesundheit und die Fitness des Wirts essentielle Darmmikrobiom ist extrem vielfältig und individualisiert. Es enthält jedoch auch opportunistische Pathogene, wie z.B. den Pilz Candida albicans, der Krankheiten verursachen kann, wenn das Mikrobiom gestört ist, z.B. bei systemischen Infektionen. In diesem Projekt wird ein Gut-on-Chip-Modell etabliert, um die Prozesse und die Dynamik der Interaktionen von C. albicans mit antagonistischen Bakterien und menschlichen Darmepithelzellen zu untersuchen.

⇒ Maurer M, Gresnigt MS, Last A, et al. A three-dimensional immunocompetent intestine-on-chip model as in vitro platform for functional and microbial interaction studies. Biomaterials. 2019;220:119396. doi:10.1016/j.biomaterials.2019.119396

Homepage des Exzellenz-Clusters

MorphoTox

Gemeinsam mit Wissenschaftlern der TU Ilmenau und des Leibniz-IPHT entwickeln wir im Forschungsverbund MorphoTox am Thüringer Innovationszentrum für Medizintechnik-Lösungen eine Auswerteplattform, mit deren Hilfe Zellreaktionen auf giftige Stoffe frühzeitig und effektiv festgestellt werden können.

Zellbasierte Toxizitätstest bei der Wirkstoffentwicklung erfassen vor allem biochemische Wirkungen erst kurz vor dem Zelltod; anhand frühzeitiger morphologischer Veränderungen der Zellen wollen wir toxische Reaktionen eher detektieren. Dabei setzen wir spektroskopische Bildgebungsverfahren, z. B. die multimodale Bildgebung und Algorithmen des maschinellen Lernens ein. Die entstehende Auswerteplattform soll in der Wirkstofftestung oder für neue diagnostische Verfahren eingesetzt werden und dabei helfen, Tier- oder Patientenstudien einzusparen.

Weitere Informationen zur Forschergruppe MorphoTox.

Kontakt:
Prof. Dr. Ralf Mrowka

ThIMEDOP- Thüringer Innovationszentrum für Medizintechnik-Lösungen

InVitroWund

Hautinfektionsmodell für akute und chronische Wunden

Lokale Wundinfektionen durch Bakterien stellen ein Kernproblem der gestörten Wundheilung dar, denen jedoch mit antimikrobiellen Wundspüllösungen oder Verbandmitteln meist effektiv entgegengewirkt werden kann. Um bei der Weiterentwicklung von Wundheilungsprodukten mit antimikrobiellen Komponenten deren Wirksamkeit zu testen, werden normierte Suspensionsversuche und im Anschluss Tierversuche mit Schwein oder Maus durchgeführt.

In einem Kooperationsprojekt arbeiten wir im dermatologischen Forschungslabor der UKJ-Hautklinik an der Entwicklung und Etablierung praxisnaher Hautinfektionsmodelle und standardisierter Verfahren zur Modellierung von Hautverletzungen. Diese sollen in einem in-vitro-Prüfverfahren eingesetzt werden, um die Wirksamkeit von Wundheilungsprodukten zu bewerten. Unser Ziel ist es, neben der antimikrobiellen Produktwirksamkeit auch den Einfluss der untersuchten Präparate auf den Wundheilungsprozess analysieren zu können.

Dieses Verfahren auf der Basis eines humanen Hautmodells soll als standardisiertes Prüfverfahren eine effektive und kostengünstige Alternative zu Tierversuchen und klinischen Studien darstellen.

⇒ Reddersen K, Wiegand C, Elsner P, Hipler UC. Three-dimensional human skin model infected with Staphylococcus aureus as a tool for evaluation of bioactivity and biocompatibility of antiseptics. Int J Antimicrob Agents. 2019; 54(3):283-291. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2019.06.022

⇒ Wiegand C, Fink S, Beier O, Horn K, Pfuch A, Schimanski A, Grünler B, Hipler UC, Elsner P. Dose- and Time-Dependent Cellular Effects of Cold Atmospheric Pressure Plasma Evaluated in 3D Skin Models. Skin Pharmacol Physiol. 2016; 29(5):257-265. doi: 10.1159/000450889.

Kontakt:
PD Dr. Cornelia Wiegand

Homepage des In-Vitro-Forschungslabors der Hautklinik

PlaTox

Humane Plazenta-Explantate für Medikamententests

Dreh- und Angelpunkt für die Medikation des Ungeborenen oder der werdenden Mutter ist die Plazenta. Sie kann für Medikamente oder Umweltmoleküle ein permeables, aber auch ein barrierebildendes oder metabolisierendes Organ darstellen. Toxikologisch ist daher die Plazenta von äußerster Bedeutung.

Nur sehr selten werden Medikamente für Schwangere getestet, weil dafür Primatenstudien gesetzlich vorgeschrieben sind. Die Funktion der Plazenta in Bezug auf ihren Einfluss auf Medikamente und den Schutz des Fötus lässt sich in Tierstudien jedoch nur schwer humanrelevant erfassen. Im Plazentalabor des UKJ entwickeln wir zusammen mit Kooperationspartnern ein Verfahren, in dem die Plazenta nach der Geburt für toxikologische Untersuchungen genutzt wird. Dazu etablieren und validieren wir die automatische Entnahme von Explantaten sowie deren toxikologische und fluidische Charakterisierung.

Ein solches menschliches Explantatmodell kann sicherere Aussagen als das Modell der Tierplazenta zulassen. Dies würde auch umfangreiche Auswirkungen auf den Einsatz von Tierversuchen haben können: im besten Fall könnte eine der zwei vorgeschriebenen Tierstudien wegfallen.

Weitere Informationen zum Plazentalabor am UKJ.

Kontakt:
apl. Prof. Dr. Udo Markert

Plazentalabor der Klinik für Geburtsmedizin

Lernen mit Dummies und Videos

Erlernte Fähigkeiten werden zunächst an Dummies geübt.

In unserem Versuchstierkundekurs für Durchführende im Tierversuch arbeiten wir bereits seit vielen Jahren mit Alternativmethoden, um Versuchstierzahlen zu reduzieren und tierschonend zu arbeiten. Doch gehen wir einen Schritt zurück - Im Schritt 1) lernen unsere Kursteilnehmer in einem 20h Theoriemodul alle wichtigen Kenntnisse z.B. zur Planung und Durchführung von Tierversuchen, zum Umgang mit verschiedenen Versuchstierarten oder zu Möglichkeiten Versuche tierschonend duchzuführen. Erst im Schritt 2) werden anhand von uns angefertigter Fotos und Videos das grundsätzliche Vorgehen beim Umgang mit Versuchstieren erlernt. Im Schritt 3) werden die bisher erlernten Fähigkeiten an Dummies (z.B. Mimicky Mouse, Plüschtieren oder Silikongeweben) geübt. Erst wenn die Schritte 1-3 erfolgreich durchlaufen sind, führen unsere Teilnehmer unter unserer Aufsicht die Methoden auch am Tier durch. Durch schrittweises Vorgehen und sehr individuelle Betreuung in Kleingruppen gelingt es uns Tierzahlen zu reduzieren und die Prozeduren am Tier sehr schonend durchzuführen. Wichtig ist uns den Kursteilnehmern von Beginn an einen tierschutzgerechten Umgang mit Tieren zu vermitteln. Um den Kontakt und einen sicheren Umgang mit dem Tier ganz bewusst zu erlernen, üben wir im Kurs auch gern einmal Tiere ohne Handschuhe zu berühren, wie in diesem Bild gezeigt wird.

Reduce

CIRS-LAS

http://www.cirs-las.org

CIRS-LAS (Critical Incident Reporting System – Laboratory Animal Science) ist ein webbasiertes, weltweit arbeitendes Meldesystem für die Erfassung und Analyse von unplanmäßig aufgetretenen Ereignissen in der tierexperimentellen Forschung.

GEGENSEITIGES LERNEN aus Fehlern, Beinahe-Schäden, kritischen oder auch unerwünschten Ereignissen, die im Rahmen von Tierversuchen auftreten, verhindert unnötige Wiederholungen misslungener Experimente

KRITISCHE DISKUSSIONEN zu Ursachen und Lösungsansätzen führen zur Erhöhung des Tierwohls

OFFENER DIALOG sichert die Transparenz in der Versuchstierkunde

Für nähere Informationen wenden Sie sich bitte an:
Dr. Sabine Bischoff cirs-las.org

Das Projekt wird vom BMBF gefördert.

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CIRS-LAS orientiert sich an der Arbeit nach den 3R Prinzipien: Reduktion der Versuchstierzahl, Verbesserung der Studien- und Behandlungssicherheit sowie die mögliche Verhinderung der Wiederholung nicht erfolgreicher tierexperimenteller Studien:

Durch Sammlung, Auswertung und Weitergabe von Informationen über kritische Ereignisse in Tierversuchen
Durch Lernen aus Problemsituationen, insbesondere sogenannte Beinahe-Schäden, um in Zukunft handeln zu können, bevor etwas passiert
Durch die konstruktive Diskussion über Lösungen, Tipps und bewährten Maßnahmen zur Erhöhung der Sicherheit der Versuchstiere

Wie das funktioniert, erklären wir in nebenstehendem Video.

Auf diese Art fördert CIRS-LAS die Transparenz in der Versuchstierkunde und den wissenschaftlichen Austausch über Fehler und Lösungswege, um eine Wiederholung kritischer Ereignisse zu verhindern.

Leisten Sie Ihren Beitrag zum Tierwohl und machen Sie mit
unter www.CIRS-LAS.org!

Publikationen

Bischoff S, Trietschel D, Enkelmann A, Schiffner R, Estrade P, et al. (2018) Learning from Negative Results-Critical Incident Reporting System in Laboratory Animal Science (CIRS-LAS.de). J Anim Res Vet Sci 2: 009.

Enkelmann, A, Bischoff S, How to Get More Transparency in Animal Experiments - Participation in CIRS-LAS. 2020 - 10(5). AJBSR.MS.ID.001546. DOI: 10.34297/AJBSR.2020.10.001546.

Enkelmann A, Bischoff SJ (2023) CIRS-LAS – a novel approach to increase transparency in laboratory animal science for improving animal welfare by reducing laboratory animal distress. Front. Vet. Sci. 10:1155249. doi: 10.3389/fvets.2023.1155249

Zweitnutzungspool für überschüssige Versuchstiere

Unser Ziel ist es, die Zahl an Versuchstieren zu reduzieren

Um Versuchstiere wenn immer möglich einer sinnvollen Verwendung zu zuführen, nutzen wir einen Zweitnutzungspool in unserer elektronischen Tierdatenbank. So können unsere Forscher ohne großen Aufwand sehen, ob in unserer Tiere in unserer Tierhaltung sind, die sie für ihre Versuche verwenden können.

Wann nutzen wir diese Möglichkeit? Lesen Sie hier einige Beispiele, wann der Zweinutzungspool genutzt wird:

Nicht immer endet ein Tierversuch mit dem Tod des Tieres. Wenn es der Gesundheitsstatus des Tiers zulässt, kann es nach dem Versuchsende in einem weiteren Versuch eingesetzt werden. Natürlich wird hier immer abgewogen, ob die Belastung für das Tier akzeptabel ist und die Zweitnutzung wissenschaftlich sinnvoll ist. In den Genehmigungsbescheiden von Tierversuchen gibt es meist auch die Auflage, die mögliche Zweitnutzung von Tieren zu prüfen, um die Zahl an Versuchstieren zu reduzieren.
Ebenso können wir nicht benötigte Tiere aus Zuchten anderen Forschern anbieten, denn bei der Zucht von Tieren können Nachkommen entstehen, die z.B. aufgrund ihres Geschlechts oder ihres Genotyps nicht für einen speziellen Tierversuch verwendet werden können. Durch Nutzung des Zweitnutzungspool können sie häufig erfolgreich an andere Forscher vermittelt werden, die widerum keine eigenen Tiere züchten müssen.

Refine

Das Straußenei im PET-Scanner

Präklinische Bildgebung ist ein wichtiger Teilbereich der Lebenswissenschaften, wobei bevorzugt Kleinsäuger als Versuchstiere eingesetzt werden. Eine mögliche Alternative zum klassischen Tierversuch ist die in-ovo Bildgebung mit embryonierten Hühnereiern. Aufgrund der geringen Größe der Hühnereier sind für die Bildgebung jedoch dedizierte Kleintier-Geräte (CT, MRT, PET, SPECT oder Hybridgeräte) nötig, um die kleinen Embryonalstrukturen bildlich darstellen zu können.

In unserer Arbeitsgruppe an der Klinik für Nuklearmedizin entwickelten wir daher im Rahmen von Vorarbeiten ein in-ovo Bildgebungskonzept mit Straußeneiern, das keine dedizierten Kleintiergeräte erfordert, sondern mit bildgebenden Verfahren aus der Humanmedizin umgesetzt werden kann. Straußeneier sind bis zu 20 x 15 cm groß, so dass die räumliche Auflösung der im klinischen Alltag eingesetzten CT-, MRT-, PET- und SPECT-Systeme ausreicht, um die embryonalen Organe zu untersuchen. Unsere ersten Erfahrungen an einem klinischen PET/CT-Scanner haben gezeigt, dass die Verteilung und Anreicherung etablierter und neu entwickelter Radiopharmaka in den Organen des Embryos dargestellt werden können.

Unsere AG arbeitet mit Förderung der DFG an der Etablierung des in-ovo Bildgebungskonzepts als Alternative zum klassischen Tierversuch. Angewandt wird das Konzept bereits bei der Validierung neu entwickelter leberspezifischer Radiopharmaka.

⇒ Freesmeyer M, Kuehnel C, Opfermann T, Niksch T, Wiegand S, Stolz R, Huonker R, Witte OW, Winkens T. The Use of Ostrich. Eggs for In Ovo Research: Making Preclinical Imaging Re- search Affordable and Available. J Nucl Med 2018; 59:1901–1906 DOI: 10.2967/jnumed.118.210310

⇒ Greiser J, Kühnel C, Görls H, Weigand W, Freesmeyer M. N,1,4-Tri(4-alkoxy-2-hydroxybenzyl)-DAZA: efficient one-pot synthesis and labelling with 68Ga for PET liver imaging in ovo. Dalton Trans., 2018, 47, 9000, DOI: 10.1039/c8dt01038b

Kontakt:
apl. Prof. Dr. Martin Freesmeyer
Klinik für Nuklearmedizin

Homepage der Arbeitsgruppe

Beißhölzchen in der Tierhaltung

Nutzen von Enrichment für Langzeithaltung

Wir, und hier sind insbesondere unsere Tierpflegerinnen und Tierpfleger zu nennen, sind stets bemüht, unsere Versuchstiere so artgerecht wie möglich zu halten.

Doch was heißt eigentlich "artgerecht"?

Unter "artgerechter Tierhaltung" verstehen wir, dass wir Tieren ermöglichen ihren natürlichen Verhaltensweisen nachzukommen. Für Nagetiere sind das die Haltung in Gruppen oder Möglichkeiten zum Nestbauen und zum Verstecken.

Doch nagen sie auch gern - und um dieses Bedürfnis zu stillen, haben unsere Tierpflegerinnen und Tierpfleger den Ratten Beißhölzchen angeboten. Unsere Ratten knabbern zu gern an diesen Beißhölzchen aus ungiftigem Holz. Beißhölzchen sind nur eine Möglichkeit sogenanntesEnrichment im Tierkäfig einzusetzen. Unter Enrichment verstehen wir eine Ausgestaltung der Tierunterbringung, um natürliches Verhalten zu ermöglichen. Dazu dient z.B. auch die Papprolle, die von unseren Mäusen und Ratten als Versteck genutzt wird oder Nestbaumaterial, welches die Tiere zum Bauen eines gemütlichen Nests nutzen.

In den beiden Fotos ist zu sehen, wie gern die Tiere das Holz zum Knabbern nutzen:

Probier`s mal mit der Rolle! Weg vom Schwanzfangen

Versuch`s mal mit der Rolle

Nutzen von Enrichment zum stressfreien Fangen

Hiermit folgen wir den aktuellen Empfehlungen zum tierschonenden und stress-armen Fangen von Mäusen und Ratten.

Hintergrund: Eine sehr verbreitete Methode ist, Mäuse und Ratten an der Schwanzbasis zu greifen und so aus dem Käfig zu nehmen. Bei Ratten untersützen wir wegen des höheren Körpergewichts stets auch mit einer zusätzlichen Hand den Körper des Tieres. Das Greifen von oben in den geöffneten Käfig kommt aber dem natürlichen Greifen der kleinen Tiere durch Beutegreifer, wie Vögel, sehr nahe. Es wird deshalb davon ausgegangen, dass es sich hierbei um einen stressigen Moment handelt.

Wir gehen also mehr und mehr dazu über, Tiere mit der im Käfig befindlichen Papprolle zu fangen und so schonend aus dem Käfig zu nehmen. Erst hiernach wird das Tier sicher mit der Hand fixiert. Die Papprolle ist in allen unseren Tierkäfigen als Enrichment enthalten. Unter Enrichment verstehen wir eine Ausgestaltung der Tierunterbringung, um tierartspezifisches Verhalten zu ermöglichen. Dazu dient z.B. die Papprolle, die von unseren Mäusen und Ratten als Versteck genutzt wird oder Nestbaumaterial, welches die Tiere zum Bauen eines gemütlichen Nests nutzen.

Hängematten für die Ratten

Hängematte als Refinement in der Rattenhaltung

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Eine sehr kreative Idee zum Refinement hat eine unserer Arbeitsgruppen umgesetzt, um Ratten eine angenehmere Haltungsumgebung zu schaffen. Insbesondere in der Langzeithaltung werden die Hängematten eingesetzt und wie man unschwer erkennen kann, auch sehr gern genutzt.

Rattenhaltung mal anders!

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Eine Haltung von Ratten im Tierversuch kann auch so aussehen! Eine Arbeitsgruppe ermöglicht ihren Ratten in der Trainingsphase für Laufbandversuche eine Unterbringung in großen Gemeinschaftskäfigen mit einer Vielzahl von Versteck - und Klettermöglichkeiten.

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So können die Ratten ihr arttypisches Verhalten bestmöglich ausleben.