Leitung

Dr. rer. biol. hum. Joachim Clement
Abteilung Hämatologie und Internistische Onkologie
Klinik Innere Medizin II
Universitätsklinikum Jena
Tel.: +49 (3641) 9-325820
Fax: +49 (3641) 9-325822
E-Mail:

Mitarbeiter

Isabel Bär, Bachelorstudentin
Johanna Demut, M.Sc., Doktorandin
Christine Gräfe, M.Sc., Doktorandin (Elternzeit)
Mirjam Haist, B.Sc., Masterstudentin
Cornelia Jörke, MTA
Julia Müller, Bachelorstudentin
Jelena Mihajlović, Doktorandin
Nicole Schwarze, B.Sc., Masterstudentin
Frauke Seeber, Doktorandin
Angela Stelz, B.Sc., Masterstudentin
Martin Täger, Doktorand
Jonas Weiße, B.Sc., Masterstudent

Forschungsgebiet

Die Biologie von Tumorzellen und deren Kommunikation mit ihrer Umgebung sind komplex. Wir interessieren uns für die Mechanismen, die Zellen zum Verlassen des Primärtumors befähigen und das Überleben als zirkulierende Tumorzellen in der Peripherie ermöglichen. Das Signalnetzwerk der Knochenmorphogenesefaktoren ist hier von besonderer Bedeutung. Zur Gewinnung der zirkulierenden Tumorzellen entwickeln wir im Verbund mit Kooperationspartnern aus Wissenschaft und Wirtschaft neue Verfahren, die, unter Nutzung neuartiger photonischer Technologien und innovativer Nanomaterialien, die Gesamtheit der zirkulierenden Tumorzellen erfassen und eine weitergehende Analyse erlauben. Daraus ergeben sich die nachfolgenden Arbeitsschwerpunkte:

Innovative Nanomaterialien in der Hämatologie/Onkologie

Magnetische Nanopartikel sind hervorragend geeignet, um Zellen zu markieren, zum Beispiel zirkulierende Tumorzellen. Wir beschäftigen uns intensiv mit der Interaktion dieser Nanomaterialien mit humanen Zellen und den Konsequenzen für die Vitalität und den Stoffwechsel der Zellen, sowie für den Lebenszyklus der Nanopartikel.

Identifizierung und Charakterisierung von zirkulierenden Tumorzellen und Tumor-assoziierten Zellen

Das Auffinden und Identifizieren von zirkulierenden Tumorzellen ist schwierig und technisch aufwändig. Da von einer heterogenen Zellpopulation ausgegangen werden muss, ist eine eingehende Analyse auf Einzelzellniveau notwendig. Wir setzen molekulare und spektroskopische Verfahren ein, um diese Zellen umfassend zu charakterisieren und diese Erkenntnisse für Diagnostik und Therapie nutzbar zu machen.

Tumorbiologie von Knochenmorphogenesefaktoren

Knochenmorphogenesefaktoren (BMP) bilden die größte Untergruppe der TGFbeta-Superfamilie. Sie sind wichtige Regulatoren in der Tumorigenese. Wir konnten zeigen, dass BMP-2 ein Überlebensfaktor darstellt, der Zellen in einem offenen Zustand hält, offen für weitere Faktoren und Einflüsse, die dann Richtungs-bestimmend für die Entwicklung der Zellen sein können.

Publikationen (Auswahl)

2018

Müller, E.K., Gräfe, C., Wiekhorst, F., Bergemann, C., Weidner, A., Dutz, S., Clement, J.H. 2018. Magnetic nanoparticles interact and pass an in vitro co-culture blood-placenta model. Nanomaterials 8: 108; doi:10.3390/nano8020108

George, J., Walter, V., Peifer, M., Alexandrov, L.B., Seidel, D., Leenders, F., Maas, L., Müller, C., Dahmen, I., Delhomme, T.M., Ardin, M., Leblay, N., Byrnes, G., Sun, R., De Reynies, A., McLeer-Florin, A., Bosco, G., Malchers, F., Menon, R., Altmüller, J., Becker, C., Nürnberg, P., Achter, V., Lang, U., Schneider, P.M., Bogus, M., Soloway, M.G., Wilkerson, M.D., Cun, Y., McKay, J.D., Moro-Sibilot, D., Brambilla, C.G., Lantuejoul, S., Lemaitre, N., Soltermann, A., Weder, W., Tischler, V., Brustugun, O.T., Lund-Iversen, M., Helland, Å., Solberg, S., Ansén, S., Wright, G., Solomon, B., Roz, L., Pastorino, U., Petersen, I., Clement, J.H., Sänger, J., Wolf, J., Vingron, M., Zander, T., Perner, S., Travis, W.D., Haas, S.A., Olivier, M., Foll, M., Büttner, R., Hayes, D.N., Brambilla, E., Fernandez-Cuesta, L., Thomas, R,K. 2018. Integrative genomic profiling of large-cell neuroendocrine carcinomas reveals distinct subtypes of high-grade neuroendocrine lung tumors. Nat Commun. 9: 1048.

2017

Dutz, S., Wojahn, S., Gräfe, C., Weidner, A., Clement, J.H. 2017. Influence of sterilization and preservation procedures on the integrity of protein coated magnetic nanoparticles. Nanomaterials 7(12): 453

Allenstein, U., Wisotzki, E.I., Gräfe, C., Clement, J.H., Liu, Y., Schroers, J., Mayr, S.G. 2017. Binary FePd nanostructures fabricated through glancing angle deposition (GLAD) for bioapplications. Materials & Design 131: 366-374

Schlenk, F., Werner, S., Rabel, M., Jakobs, F., Bergemann, C., Clement, J.H.,Fischer, D. 2017. Comprehensive Analysis of the in vitro and ex vivo hemocompatibility of surface engineered iron oxide nanoparticles for biomedical applications.  Arch Toxicology 19(10): 3271-3286

Billing, M., Gräfe, C., Saal, A., Biehl, P., Clement, J.H., Dutz, S., Weidner, A., Schacher, F.H. 2017. Zwitterionic Iron Oxide (Fe2O3) Nanoparticles Based on P(2VP-grad-AA) Copolymers. Macromolecular Rapid Communications 38(4): 1600637

Göhring, A., Reuter, S., Clement, J.H., Cheng, X., Theobald, J., Wölfl, S., Mrowka, R. 2017. Human microRNA-299-3p decreases invasive behavior of cancer cells by downregulation of Oct4 expression and causes apoptosis. PLosONE 12(4): e0174912

Fedorov, L., Tian, Q., Gromov, P., Clement, J.H., Wang, Y., Riemann, M., Weih, F., Sun, X.-X., Dai, M. 2017. RHEB1 insufficiency in aged male mice is associated with stress-induced seizures. GeroScience: 39: 557-570

2016

Freitag, I., Beleites, C., Dochow, S., Clement, J.H., Krafft, C., Popp, J. 2016. Recognition of Tumor Cells by Immune-SERS-Markers in a Microfluidic Chip at Continuous Flow. The Analyst 141: 5986-5989

Gräfe, C., Slabu, I., Wiekhorst, F., Bergemann, C., von Eggeling, F., Hochhaus, A., Trahms, L., Clement, J.H. 2016. A model system for quantitative study of iron oxide nanoparticle passage through an endothelial cell layer. Phys Med Biol 61: 3986-4000

Tian, Q., Smart, J., Clement, J.H., Wang, Y., Derkatch, A., Schubert, H., Danilchik, M.V., Marks, D.L., Fedorov, L.M. 2016. Rheb expression in embryonic and postnatal mouse. Histochem Cell Biol 145: 561-572

Gräfe, C., Weidner, A., von der Lühe, M., Bergemann, C., Schacher, F.H., Clement, J.H., Dutz, S. 2016. Intentional formation of a protein corona on nanoparticles: Serumconcentration affects protein corona mass, surface charge, and nanoparticle–cell interaction. J Biochem Cell Biol 75: 196-202

2015

Zhou, M., Liebert, T., Müller, R., Dellith, A., Gräfe, C., Clement, J.H., Heinze, T. 2015. Magnetic biocomposites for remote melting. Biomacromolecules 16: 2308-2315

Weidner, A., Gräfe, C., von der Lühe, M., Remmer, H., Clement, J.H., Eberbeck, D., Ludwig, F., Müller, R., Schacher, F.H., Dutz, S. 2015. Preparation of core-shell hybrid materials by producing a protein corona around magnetic nanoparticles.  Nanoscale Research Letters: DOI 10.1186/s11671-015-0992-2

Steinbach, C., Steinbrücker, C., Pollok, S., Walther, K., Clement, J.H., Chen, Y., Petersen, I., Cialla-May, D., Weber, K., Popp, J. 2015. KRAS mutation screening by chip-based DNA hybridization – a further step towards personalized oncology, The Analyst 140: 2747-2754

Freitag, I., Matthäus, C., Csaki, A., Clement, J.H., Weber, K., Krafft, C., Popp, J. 2015. Differentiation of MCF-7 tumor cells from leukocytes and fibroblast cells by EpCAM functionalized multicore SERS labels. J. Biomed. Optics 20: 55002

Theumer, A., Gräfe, C., Bähring, F., Bergemann, C., Hochhaus, A., Clement, J.H. 2015. Superparamagnetic iron oxide nanoparticles exert different cytotoxic effects on cells grown in monolayer cell culture versus as multicellular spheroids. J. Magn. Magn. Mater. 380: 27-33

Fernandez-Cuesta, L., Sun, R., Menon, R., George, J., Lorenz, S., Meza-Zepeda, L.A., Peifer, M., Plenker, D., Heuckman, J.M., Leenders, F., Zander, T., Dahmen, I., Koker, M., Schöttle, J., Ullrich, R.T., Altmüller, J., Becker, C., Nürnberg, P., Seidel, H., Böhm, D., Göke, F., Ansén, Russell, P.A., Wright, G.M., Wainer, Z., Solomon, B., Petersen, I., Clement, J.H., Sänger, J., Brustugun, O.T., Helland, A., Solberg, S., Lund-Iversen, M., Buettner, R., Wolf, J., Brambilla, E., Vingron, M., Perner, S., Haas, S.A., Thomas, R.K. 2015. Identification of novel fusion genes in lung cancer using breakpoint assembly of transcriptome sequencing data. Genome Biology 16: 7

Von der Lühe, M., Günther, U., Weidner, A., Gräfe, C., Clement, J.H., Dutz, S., Schacher, F. 2015. SPION@Polydehydroalanine Hybrid Particles, RSC Advances 5: 31920 – 31929

Das Publikationsverzeichnis finden Sie hier.

Wissenschaftliche Arbeiten

Bei Interesse an medizinischen (experimentellen) oder naturwissenschaftlichen Abschlussarbeiten (Bachelor, Master, PhD) schreiben Sie bitte eine E-Mail an .

Drittmittelförderung

Deutsche Forschungsgemeinschaft
BMBF
Dr. Rainald Stromeyer-Stiftung

Leitung

PD Dr. med. habil. Thomas Ernst
Abt. Hämatologie und Internistische Onkologie
Klinik für Innere Medizin II
Universitätsklinikum Jena
E-Mail:

Forschungsgebiet

Die Arbeitsgruppe beschäftigt sich mit der molekularen Pathogenese, Diagnostik und Therapie von myeloischen Leukämien mit dem Schwerpunkt der chronischen myeloischen Leukämie (CML) und verwandter myeloproliferativer (MPN) und myelodysplastischer (MDS) Erkrankungen. In enger Verknüpfung zwischen Klinik und Labor werden mehrere translationale Forschungsprojekte aus den Bereichen der Molekulargenetik, Epigenetik, klonalen Evolution und des Alterns bearbeitet. Unter Verwendung modernster Sequenzierungstechniken (Pyrosequenzierung, Next-Generation-Sequencing) und Array-Technologie werden Genom-weite Untersuchungen zu genetischen und epigenetischen Veränderungen durchgeführt und im Zellmodell funktionell charakterisiert. Die gewonnenen Daten werden in Zusammenschau mit klinischen Parametern (z.B. Therapieansprechen und Krankheitsverlauf) analysiert und korreliert. Hierdurch können neue prognostische Marker und molekulare Zielstrukturen identifiziert werden, was zur Entwicklung neuer zielgerichteter Therapien für betroffene Patienten beitragen könnte.

 Publikationen (Auswahl; Top 10) 

1. Chan LN, Chen Z, Braas D, Lee JW, Xiao G, Geng H, Cosgun KN, Hurtz C, Shojaee S, Cazzaniga V, Schjerven H, Ernst T, Hochhaus A, Kornblau SM, Konopleva M, Pufall MA, Cazzaniga G, Liu GJ, Milne TA, Koeffler HP, Ross TS, Sánchez-García I, Borkhardt A, Yamamoto KR, Dickins RA, Graeber TG, Müschen M. Metabolic gatekeeper function of B-lymphoid transcription factors. Nature 2017;542(7642):479-483.
2. Shojaee S, Chan LN, Buchner M, Cazzaniga V, Cosgun KN, Geng H, Qiu YH, von Minden MD, Ernst T, Hochhaus A, Cazzaniga G, Melnick A, Kornblau SM, Graeber TG, Wu H, Jumaa H, Müschen M. PTEN opposes negative selection and enables oncogenic transformation of pre-B cells. Nature Medicine 2016;22(4):379-87.
3. Schmidt M, Rinke J, Schäfer V, Schnittger S, Kohlmann A, Obstfelder E, Kunert C, Ziermann J, Winkelmann N, Eigendorff E, Haferlach T, Haferlach C, Hochhaus A, Ernst T. Molecular defined clonal evolution in patients with chronic myeloid leukemia independent of the BCR-ABL status. Leukemia 2014; 28(12):2292-9.
4. Rinke J, Schäfer V, Schmidt M, Ziermann J, Kohlmann A, Hochhaus A, Ernst T. Genotyping of 25 Leukemia-Associated Genes in a Single Work Flow by Next-Generation Sequencing Technology with Low Amounts of Input Template DNA. Clinical Chemistry 2013; 59(8):1238-50.
5. Ernst T, Pflug A, Rinke J, Ernst J, Bierbach U, Beck JF, Hochhaus A, Gruhn B. A somatic EZH2 mutation in childhood acute myeloid leukemia. Leukemia 2012; 26(7):1701-3.
6. Gruber FX*, Ernst T*, Porkka K, Engh RA, Mikkola I, Maier J, Lange T, Hochhaus A. Dynamics of the emergence of dasatinib and nilotinib resistance in imatinib-resistant CML patients. Leukemia 2012; 26(1):172-7. *geteilte Erstautorschaft
7. Ernst T, Chase AJ, Score J, Hidalgo-Curtis CE, Bryant C, Jones AV, Waghorn K, Zoi K, Ross FM, Reiter A, Hochhaus A, Drexler HG, Duncombe A, Cervantes F, Oscier D, Boultwood J, Grand FH, Cross NCP. Inactivating mutations of the histone methyltransferase gene EZH2 in myeloid disorders. Nature Genetics 2010; 42(8):722-6.
8. Grand FH, Hidalgo-Curtis CE, Ernst T, Zoi K, Zoi C, McGuire C, Kreil S, Jones A, Score J, Metzgeroth G, Oscier D, Hall A, Brandts C, Serve H, Reiter A, Chase AJ, Cross NC. Frequent CBL mutations associated with 11q acquired uniparental disomy in myeloproliferative neoplasms. Blood 2009; 113:6182-92
9. Ernst T, Erben P, Müller MC, Paschka P, Schenk T, Hoffmann J, Kreil S, La Rosée P, Hehlmann R, Hochhaus A: Dynamics of BCR-ABL mutated clones prior to hematologic or cytogenetic resistance to imatinib. Haematologica 2008; 93(2):186-92.
10. Jones AV, Kreil S, Zoi K, Waghorn K, Curtis C, Zhang L, Score J, Seear R, Chase AJ, Grand FH, White H, Zoi C, Loukopoulos D, Terpos E, Vervessou EC, Schultheis B, Emig M, Ernst T, Lengfelder E, Hehlmann R, Hochhaus A, Oscier D, Silver RT, Reiter A, Cross NC: Widespread occurrence of the JAK2 V617F mutation in chronic myeloproliferative disorders. Blood 2005; 106:2162-8.

Wissenschaftliche Arbeiten

Bei Interesse an einer experimentellen Doktorarbeit bitte PD Dr. Ernst kontaktieren.

Drittmittelförderung

Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF), Deutsche José-Carreras-Leukämie-Stiftung, Hector-Stiftung

Forschungsgebiet

1. Untersuchungen zur Rolle und therapeutischen Nutzbarkeit von evolutionär konservierten Signalwegen in hämatopoetischen Stammzellen und Leukämie-Stammzellen
2. Untersuchungen zur Inflammation, Immunfunktion und Adhäsion von JAK2-V617F mutierten MPN
3. Funktionelle Analysen zur hämatopoetischen Stamm- und Progenitorzell-Funktion im alternden Immunsystem

Publikationen (Auswahl)

1. Mohr J, Dash BP, Schnoeder TM, Wolleschak D, Herzog C, Tubio Santamaria N, Weinert S, Godavarthy S, Zanetti C, Naumann M, Hartleben B, Huber TB, Krause DS, Kähne T, Bullinger L, Heidel FH. The cell fate determinant Scribble is required for maintenance of hematopoietic stem cell function. Leukemia. 2018 (in press)
2. Prestipino A, Emhardt AJ, Aumann K, O'Sullivan D, Gorantla SP, Duquesne S, Melchinger W, Braun L, Vuckovic S, Boerries M, Busch H, Halbach S, Pennisi S, Poggio T, Apostolova P, Veratti P, Hettich M, Niedermann G, Bartholomä M, Shoumariyeh K, Jutzi JS, Wehrle J, Dierks C, Becker H, Schmitt-Graeff A, Follo M, Pfeifer D, Rohr J, Fuchs S, Ehl S, Hartl FA, Minguet S, Miething C, Heidel FH, Kröger N, Triviai I, Brummer T, Finke J, Illert AL, Ruggiero E, Bonini C, Duyster J, Pahl HL, Lane SW, Hill GR, Blazar BR, von Bubnoff N, Pearce EL, Zeiser R. Oncogenic JAK2V617Fcauses PD-L1 expression, mediating immune escape in myeloproliferative neoplasms. Sci Transl Med. 2018 Feb 21;10(429).
3. Ranjan S, Goihl A, Kohli S, Gadi I, Pierau M, Shahzad K, Gupta D, Bock F, Wang H, Shaikh H, Kähne T, Reinhold D, Bank U, Zenclussen AC, Niemz J, Schnöder TM, Brunner-Weinzierl MC, Fischer T, Kalinski T, Schraven B, Luft T, Huehn J, Naumann M, Heidel FH and Isermann B. Activated protein C protects from GvHD via PAR2/PAR3 signalling in regulatory T-cells. Nature Commun. 2017 Aug 21;8(1):311.
4. Reichenbach F, Wiedenmann C, Schalk E, Becker D, Funk K, Scholz-Kreisel P, Todt F, Wolleschak D, Dohner K, Marquardt JU, Heidel F* and Edlich F*. Mitochondrial BAX determines the predisposition to apoptosis in human AML. Clin Cancer Res. April 18, 2017; doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-1941. *equal contribution, shared corresponding authors
5. Nishanth G, Wolleschak D, Fahldieck C, Fischer T, Mullally A, Perner F, Schnöder TM, Heidel FH*, Schlüter D*. Gain of function in Jak2V617F positive T-cells. Leukemia 2017 Apr;31(4):1000-1003. *equal contribution, shared corresponding authors
6. Perner F, Schnöder TM, Ranjan S, Wolleschak D, Ebert C, Pils MC, Frey S, Polanetzki A, Fahldieck C, Schönborn U, Schraven B, Isermann B, Fischer T, Heidel FH. Specificity of JAK-kinase inhibition determines impact on human and murine T-cell function. Leukemia. 2016 30: 991-995.
7. Schnöder T, Arreba-Tutusaus P, Griehl I, Bullinger L, Buschbeck, M, Lane SW, Döhner K, Plass C, Lipka DB, Heidel FH* and Fischer T*. Epo-induced maturation is dependent on Plcg1 signaling. Cell Death Differ. 2015 Jun;22(6):974-85. * equal contribution.
8. Bruedigam C, Otzen Bagger F, Heidel FH, Paine Kuhn C, Guignes S, Song A, Austin R, Vu T, Lee E, Riyat S, Moore AS, Lock RB, Bullinger L, Hill GR, Armstrong SA, Williams DA, Lane SW. Inhibition of Telomerase is Detrimental to Leukemia Stem Cells in Acute Myeloid Leukemia (AML). Cell Stem Cell 2014 Dec 4;15(6):775-90.
9. Heidel FH, Bullinger L, Arreba-Tutusaus P, Wang Z, Gaebel J, Hirt C, Niederwieser D, Lane SW, Dohner K Vasioukhin V, Fischer T and Armstrong SA. The cell fate determinant Llgl1 influences HSC fitness and prognosis in AML. J Exp Med 2013 Jan 14;210(1):15-22. doi: 10.1084/jem.20120596.
10. Heidel FH, Bullinger L, Feng Z, Wang Z, Neff TA, Stein L, Kalaitzidis D, Lane SW and Armstrong SA. Genetic and Pharmacologic Inhibition of b-Catenin Targets Imatinib Resistant Leukemia Stem Cells in CML. Cell Stem Cell Apr 6;10(4):412-24.

Wissenschaftliche Arbeiten

Bei Interesse an einer experimentellen Doktorarbeit bitte eine E-Mail an

Drittmittelförderung

Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG), European Hematology Association (EHA), Else-Kröner-Fresenius Stiftung (EKFS)

Promotionen

Promotionsangebote der AG finden Sie hier.

Leitung:

Dr. Tino Schenk
Klinik für Innere Medizin II
Universitätsklinikum Jena
Abteilung Hämatologie und Internistische Onkologie

Labor im
Institut für Molekulare Zellbiologie
Zentrum für Molekulare Biomedizin (CMB)
Hans-Knöll-Strasse 2
07745 Jena

E-Mail:  

Mitarbeiter:

Melanie Kahl, Dipl.-Biol./PhD-Studentin

Publikationen

T. Schenk, S. Stengel, and A. Zelent, “Unlocking the potential of retinoic acid in anticancer therapy.”, British Journal of Cancer, 111(11):2039-45, Nov. 2014.

T. Schenk, W. C. Chen, S. Göllner, L. Howell, L. Jin, K. Hebestreit, H.-U. Klein, A. C. Popescu, A. Burnett, K. Mills, R. a Casero, L. Marton, P. Woster, M. D. Minden, M. Dugas, J. C. Y. Wang, J. E. Dick, C. Müller-Tidow, K. Petrie, and A. Zelent, “Inhibition of the LSD1 (KDM1A) demethylase reactivates the all-trans-retinoic acid differentiation pathway in acute myeloid leukemia.”, Nature Medicine, vol. 18, no. 4, pp. 605–11, Apr. 2012.

C. L. Alvares, T. Schenk, S. Hulkki, T. Min, G. Vijayaraghavan, J. Yeung, D. Gonzalez, C. W. E. So, M. Greaves, I. Titley, K. Bartolovic, and G. Morgan, “Tyrosine kinase inhibitor insensitivity of non-cycling CD34+ human acute myeloid leukaemia cells with FMS-like tyrosine kinase 3 mutations”, British Journal of Haematology, vol. 154, no. 4, pp. 457–65, Aug. 2011.

E. F. Farias, K. Petrie, B. Leibovitch, J. Murtagh, M. B. Chornet, T. Schenk, A. Zelent, and S. Waxman, “Interference with Sin3 function induces epigenetic reprogramming and differentiation in breast cancer cells.,” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 107, no. 26, pp. 11811–6, Jun. 2010.

T. Schenk, S. Stengel, S. Goellner, D. Steinbach, and H. P. Saluz, “Hypomethylation of PRAME is responsible for its aberrant overexpression in human malignancies,” Genes, Chromosomes & Cancer, vol. 804, no. April, pp. 796–804, 2007.

S. Goellner, D. Steinbach, T. Schenk, B. Gruhn, F. Zintl, E. Ramsay, and H. P. Saluz, “Childhood acute myelogenous leukaemia: association between PRAME, apoptosis- and MDR-related gene expression.,” European journal of cancer (Oxford, England : 1990), vol. 42, no. 16, pp. 2807–14, Nov. 2006.

Wissenschaftliche Arbeiten

Bei Interesse an einer experimentellen Bachelor- oder Masterarbeit schreiben sie bitte eine E-Mail an oder stellen sich persönlich im Labor vor.

Drittmittelförderung

Deutsche Forschungsgemeinschaft

Leitung:

PD Dr. med. habil. Sebastian Scholl
Klinik für Innere Medizin II, Abt. Hämatologie/ internistische Onkologie
Universitätsklinikum Jena
Tel.: (03641) 9-324574
Fax.: (03641) 9-324267
E-Mail:

Mitarbeiter:

Dr. med. Ulf Schnetzke

Arbeitsgebiet

Unsere Arbeitsgruppe beschäftigt sich mit verschiedenen Aspekten der akuten myeloischen Leukämie (AML).

1. Einfluss von “single nucleotide polymorphisms” (SNPs) des angeborenen Immunsystems auf Infektionen bei AML-Patienten

Wir analysieren systematisch SNPs des angeborenen Immunsystems und deren Einfluss auf infektiologische Komplikationen bei AML-Patienten. Wir konnten kürzlich zeigen, dass SNPs von TLR2 und TLR4 in signifikantem Zusammenhang mit dem Auftreten von Sepsis oder Pneumonie nach AML-Induktionschemotherapie stehen.

Derzeit untersuchen wir mehr als 30 funktionell bedeutende SNPs der angeborenen Immunität und deren Einfluss auf Infektkomplikationen bei ca. 200 AML-Patienten nach Induktionstherapie. Hier kommt der exakten klinischen Klassifikation von Pilzinfektionen (proven vs. probable vs. possible IFD) eine große Bedeutung zu.

2. Charakterisierung der Signaltransduktion von FLT3-ITD in Abhängigkeit von Lokalisation und Peptidsequenz (z.B. “Y-X-Y” –Motive) der Längenmutationen

Längenmutationen der Rezeptortyrosinkinase FLT3, sog. FLT3-ITD (internal tandem duplications) stellen die häufigste molekulargenetische Aberration bei AML-Patienten dar, welche mit einer schlechten Prognose assoziiert ist. Neben Lokalisation und Länge einer ITD variiert bspw. auch die Anzahl sog. „Y-X-Y-Motive“ innerhalb sowie im Randbereich der ITDs. Die patienten-spezifische Variabilität hinsichtlich derartiger „Y-X-Y-Motive“ stellt neben der ITD-Lokalisation (JM- vs. TKD) einen mutmaßlich wichtigen Faktor im Verständnis der differentiellen Signaltransduktion von FLT3-ITDs sowie daraus abgeleitet für klinisch relevante Resistenzmechanismen dar.

Unsere Arbeitsgruppe hat daher verschiedene Varianten von FLT3-ITDs generiert und aktuell durch retroviralen Gentransfer in 32D-Zellen zur stabilen Expression gebracht. Die mit diesen Zellmodellen geplanten Untersuchungen sollen insbesondere die differentielle Signaltransduktion als auch die von der ITD-Sequenz abhängige Sensitivität gegenüber klinisch relevanten FLT3-Inhibitoren (u.a. AC220, Sorafenib, Ponatinib) untersuchen.

Publikationen der Arbeitsgruppe – Auswahl

2016

Winkelmann N, Desole M, Hilgendorf I, Ernst T, Sayer HG, Kunert C, Mügge LO, Hochhaus A, Scholl S. Comparison of two dose levels of cyclophosphamide for successful stem cell mobilization in myeloma patients. J Cancer Res Clin Oncol. 2016 Dec;142(12):2603-2610.

Fleischmann M, Schnetzke U, Schrenk KG, Schmidt V, Sayer HG, Hilgendorf I, Hochhaus A, Scholl S. Outcome of FLT3-ITD-positive acute myeloid leukemia: impact of allogeneic stem cell transplantation and tyrosine kinase inhibitor treatment. J Cancer Res Clin Oncol. 2016 Oct 24. [Epub ahead of print]

Göpel W, Schnetzke U, Hochhaus A, Scholl S. Functional acute liver failure after treatment with pegylated asparaginase in a patient with acute lymphoblastic leukemia: potential impact of plasmapheresis. Ann Hematol. 2016 Oct;95(11):1899-901.

Fischer M, Spies-Weisshart B, Schrenk K, Gruhn B, Wittig S, Glaser A, Hochhaus A, Scholl S, Schnetzke U. Polymorphisms of Dectin-1 and TLR2 Predispose to Invasive Fungal Disease in Patients with Acute Myeloid Leukemia. PLoS One. 2016 Mar 10;11(3):e0150632. doi: 10.1371/journal.pone.0150632.

Desole M, Schrenk KG, Schnetzke U, Hochhaus A, Scholl S. Detection of Enterococcus spp. in bronchoalveolar lavage fluid of patients with high-risk neutropenia: May it be ignored ? J Cancer Res Clin Oncol. 2016 May;142(5):1133-6.

2015

Schrenk KG, Katenkamp K, Felber J, Mügge LO, Hochhaus A, Scholl S. Lower gastrointestinal bleeding in a patient with Crohn's disease and plasma cell leukemia in remission. Ann Hematol. 2015 Dec;94(12):2063-5.

Schrenk KG, Schnetzke U, Stegemann K, von Lilienfeld-Toal M, Hochhaus A, Scholl S. Efficacy of antifungal prophylaxis with oral suspension posaconazole during induction chemotherapy of acute myeloid leukemia. J Cancer Res Clin Oncol. 2015 Sep;141(9):1661-8.

Schnetzke U, Spies-Weisshart B, Yomade O, Fischer M, Rachow T, Schrenk K, Glaser A, von Lilienfeld-Toal M, Hochhaus A, Scholl S. Polymorphisms of Toll-like receptors (TLR2 and TLR4) are associated with the risk of infectious complications in acute myeloid leukemia. Genes Immun. 2015 Jan-Feb;16(1):83-8.

2014

Schnetzke U, Spies-Weisshart B, Yomade O, Fischer M, Rachow T, Schrenk K, Glaser A, von Lilienfeld-Toal M, Hochhaus A, Scholl S. Polymorphisms of Toll-like receptors (TLR2 and TLR4) are associated with the risk of infectious complications in patients with acute myeloid leukemia. Genes Immun. 2014 Nov 27. doi: 10.1038/gene.2014.67. [Epub ahead of print]

Schnetzke U, Schrenk K, Spies-Weisshart B, Kunert C, Hochhaus A, Scholl S. Different clones of acute leukemia after successful treatment of Hodgkin's disease. Ann Hematol. 2014 May 7. [Epub ahead of print] No abstract available.

Schnetzke U, Fix P, Spies-Weisshart B, Schrenk K, Glaser A, Fricke HJ, La Rosée P, Hochhaus A, Scholl S. Efficacy and feasibility of cyclophosphamide combined with intermediate- dose or high-dose cytarabine for relapsed and refractory acute myeloid leukemia (AML). J Cancer Res Clin Oncol. 2014 Aug;140(8):1391-7.

2013

Schnetzke U, Fischer M, Spies-Weisshart B, Zirm E, Hochhaus A, Müller JP, Scholl S. The E3 ubiquitin ligase TRAF2 can contribute to TNF-α resistance in FLT3-ITD-positive AML cells. Leuk Res. 2013 Nov;37(11):1557-64.

Spies-Weisshart B, schilling K, Böhmer FD, Hochhaus A, Sayer HG, Scholl S (2013) Lack of association of platelet-derived growth factor (PDGF) receptor autoantibodies and severity of chronic graft-versus-host disease (GvHD) J Cancer Res Clin Oncol 139: 1397-1404

Yomade O, Spies-Weisshart B, Glaser A, Schnetzke U, Hochhaus A, Scholl S (2013) Impact of NOD2 polymorphisms on infectious complications following chemotherapy in patients with acute myeloid leukaemia. Annals of hematology 92: 1071-1077

2012

Schnetzke U, Fischer M, Kuhn AK, Spies-Weisshart B, Zirm E, Hochhaus A, Müller JP, Scholl S (2012) The E3 ubiquitin ligase TRAF6 inhibits LPS-induced AKT activation in FLT3-ITD-positive MV4-11 AML cells. Journal of cancer research and clinical oncology 139: 605-615

Zirm E, Spies-Weisshart B, Heidel F, Schnetzke U, Böhmer FD, Hochhaus A, Fischer T, Scholl S (2012) Ponatinib may overcome resistance of FLT3-ITD harbouring additional point mutations, notably the previously refractory F691I mutation. British journal of haematology 157: 483-492

2011

Rommeley M, Spies-Weisshart B, Schilling K, Hochhaus A, Sayer HG, Scholl S (2011) Reconstitution and functional analyses of neutrophils and distinct subsets of monocytes after allogeneic stem cell transplantation. Journal of cancer research and clinical oncology 137: 1293-1300

Scholl S, Spies-Weisshart B, Klink A, Muegge LO, Fricke HJ, Hochhaus A (2011) Secondary resistance to sorafenib in two patients with acute myeloid leukemia (AML) harboring FLT3-ITD mutations. Annals of hematology 90: 473-475

Wissenschaftliche Arbeiten

Bei Interesse an einer experimentellen medizinischen Promotion bitte Kontakt per E-Mail. Neben einem Laborpraktikum in den Semesterferien sehen wir eine kontinuierliche Präsenz für mindestens ein Semester als unabdingbar für die Realisierung einer medizinischen Doktorarbeit an.

Drittmittelförderung

“Förderprogramm Infektiologie” der Firma Gilead
Deutsche Krebshilfe
Deutsche José Carreras Leukämie-Stiftung

Leitung:

PD Dr. med. Karin Schrenk, geb. Wirth
Klinik für Innere Medizin II
Abteilung Hämatologie und Internistische Onkologie
Universitätsklinikum Jena

E-Mail:

Mitarbeiter

Nicole Renger, B.Sc.
Johanna Apel, M.Sc.
Sarah Werner, cand.med.

Forschungsgebiet

Während der Zellteilung durchlaufen alle Zellen bestimmte Phasen des Zellzyklus. Zu diesen Zeitpunkten erfolgen wichtige Schritte wie z.B. die Verdopplung der DNA in der S-Phase oder die Trennung der Schwesterchromatiden in der Mitose. Fehler während des Zellzyklus führen zum Arrest der Zellteilung oder zur Entstehung von Tumorzellen. Die Arbeitsgruppe untersucht die wichtigen Zellzyklusregulatoren Anaphase-Promoting Complex (APC) und Separase. Die Ubiquitinligase Anaphase-Promoting Complex/ Cyclosome (APC/C) ist durch Ubiquitinierung regulatorischer Proteine für den geordneten Ablauf des Zellzyklus von zentraler Bedeutung. Darüber hinaus hat der APC/C auch Funktionen in postmitotischen Zellen und verhindert den unkontrollierten Wiedereintritt von ruhenden Zellen in den Zellzyklus. Auch an Zellzyklus unabhängigen Regulationsmechanismen ist der APC/C beteiligt. Im Gegensatz zur bekannten Funktion im Zellzyklus sind die Zellzyklus unabhängigen Funktionen von APC/C weitgehend ungeklärt. Die Protease Separase spaltet in der Mitose den Cohesin Complex und ermöglicht damit die Trennung der Schwesterchromatiden. Das Verständnis grundlegender Mechanismen der Zellzyklusregulation kann auf Leukämiezellen übertragen werden und zu neuen Therapieoptionen führen.

Publikationen

2015

Schrenk KG, Frosinski J, Scholl S, Otto S, La Rosée P, Hochhaus A and Pletz M. Successful treatment of neutropenic MRSA bacteremia with septic superior vena cava thrombus and cerebral embolism using high-dose daptomycin. 2015. Ann Hematol. Epub ahead of print.

Schrenk KG, Katenkamp K, Felber, J, Mügge LO, Hochhaus A. and Scholl S. Lower gastrointestinal bleeding in a patient with Crohn´s disease and plasma cell leukemia in remission. 2015. Ann Hematol 94(12): 2063-5.

Schrenk KG, Schnetzke U, Stegemann K, von Lilienfeld-Toal M, Hochhaus A and Scholl S. 2015. Efficacy of antifungal prophylaxis with oral suspension posaconazole during induction chemotherapy of acute myeloid leukemia. 2015. J.Cancer Res.Clin.Oncol 141(9):1661-8.

2014

Schnetzke U, Spies-Weisshart B, Yomade O, Fischer M, Rachow T, Schrenk K, Glaser  A, von Lilienfeld-Toal M, Hochhaus A and Scholl, S. 2014. Polymorphisms of Toll-like receptors (TLR2 and TLR4) are associated with the risk of infectious complications in patients with acute myeloid leukemia. Genes Immun 16(1): 83-88.

Schnetzke U, Fix P, Spies-Weisshart B, Schrenk K, Glaser A, Fricke H-J, La Roseé P, Hochhaus A and Scholl S. 2014. Efficacy and feasibility of cyclophosphamide combined with intermediate-dose or high-dose cytarabine for relapsed and refractory acute myeloid leukemia (AML). J.Cancer Res.Clin.Oncol. 140(8): 1391-1397.

Schnetzke U, Schrenk K, Spies-Weisshart B, Kunert C, Hochhaus A and Scholl S. 2014. Different clones of acute leukemia after successful treatment of Hodgkin’s disease. Ann.Hematol. 93(12): 2077-2079.

Ausgewählte Publikationen bis 2013

Schrenk KG, Krokowski M, Feller AC, Mügge L-O, Oelzner P, Wolf P, Hochhaus A and Neumann T. 2013.Clonal T-LGL population mimicking leukemia in Felty’s Syndrome- part of a continuous spectrum of T-LGL proliferations? Ann.Hematol.92(7):985-987.

Kudo NR, Wassmann K, Anger M, Schuh M, Wirth KG, Xu H, Helmhart W, Kudo H, Mckay M, Maro B, Ellenberg J, de Boer P and Nasmyth K. 2006. Resolution of chiasmata in oocytes requires separase-mediated proteolysis. Cell 126(1): 135-146.

Wirth KG, Wutz G, Kudo NR Desdouets C, Zetterberg A, Taghybeeglu S, Seznec J, Ducos GM, Ricci R, Firnberg N, Peters JM and Nasmyth K. 2006. Separase: a universal trigger for sister chromatid disjunction but not chromosome cycle progression. J. Cell Biol. 172 (6): 847-860.

Wirth KG, Ricci R, Giménez-Abián JF, Taghybeeglu S, Kudo NR, Jochum W, Vasseur-Cognet M and Nasmyth K. 2004. Loss of the anaphase-promoting complex in quiescent cells causes unscheduled hepatocyte proliferation. Genes Dev. 18(1): 88-98.

Wissenschaftliche Arbeiten

Masterarbeit zu vergeben.  Thema: „Charakterisierung der Funktion des Anaphase-Promoting Complex/Cyclosome in hämatopoetischen Zellen“. Beginn 09/2016. Kontakt:

Leitung

Prof. Dr. med. Marie von Lilienfeld-Toal

Telefon: +49 3641 9-324210
Fax: +49 3641 9-324657

Labor im
Leibniz Institut für Naturstoffforschung und Infektionsbiologie
Hans-Knöll-Institut
Beutenbergstr. 11a
07745 Jena
Homepage: http://www.leibniz-hki.de/de/infektionen-in-der-haematologieonkologie.html

Forschungsgebiet

Nach wie vor sind Infektionen die wichtigste und häufigste Ursache therapiebedingter Mortalität von Patienten mit an sich heilbaren hämatologischen Erkrankungen. Je nach Phase der Therapie (chemotherapieinduzierte Neutropenie versus langanhaltende Immunsuppression nach allogener Stammzelltransplantation) sind die Patienten anfälliger für opportunistische Infektionen durch Bakterien, Viren, Pilze und Parasiten, die bei gesunden Menschen fast nie vorkommen.

Invasive Infektionen durch Fadenpilze sind mit hohen Mortalitätsraten assoziiert, da die Diagnose oft schwierig ist und eine relativ toxische Therapie erfordert, die oft nicht ausreichend wirkt. Daneben ist der Verlauf von Infektionen mit respiratorischen Viren wie Influenza oder Adenovirus bei Krebspatienten oft schwerer als bei Gesunden. Unser Ziel ist, das Verständnis für die Entstehung dieser Infektionen und ihren klinischen Verlauf zu vertiefen, um so Diagnostik und Therapie verbessern zu können.

Unsere Projekte umfassen im Einzelnen:

- Einfluss von Aspergillus fumigatus auf die angeborene Immunantwort von Leukämiepatienten

- Charakterisierung von Leukozytensubpopulationen bei immunsupprimierten Patienten

- Einfluss von Antibiotika auf das Immunsystem

- Infektionsregister bei Leukämiepatienten

- Relevanz von respiratorischen Viren bei Patienten mit therapieinduzierter Immunsuppression

- Infektionen mit atypischen Mykobakterien bei Leukämiepatienten

Publikationen

2015

Richter ME, Neugebauer S, Engelmann F, Hagel S, Ludewig K, La Rosée P, Sayer HG, Hochhaus A, von Lilienfeld-Toal M, Bretschneider T, Pausch C, Engel C, Brunkhorst FM, Kiehntopf M (2015) Biomarker candidates for the detection of an infectious etiology of febrile neutropenia. Infection [Epub ahead of print]

Sandherr M, Hentrich M, von Lilienfeld-Toal M, Massenkeil G, Neumann S, Penack O, Biehl L, Cornely OA (2015) Antiviral prophylaxis in patients with solid tumours and haematological malignancies--update of the Guidelines of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society for Hematology and Medical Oncology (DGHO). Ann Hematol. 94(9):1441-50.

Schrenk KG, Schnetzke U, Stegemann K, von Lilienfeld-Toal M, Hochhaus A, Scholl S (2015) Efficacy of antifungal prophylaxis with oral suspension posaconazole during induction chemotherapy of acute myeloid leukemia. J Cancer Res Clin Oncol. 141(9):1661-8

Mayer K, Hahn-Ast C, Mückter S, Schmitz A, Krause S, Felder L, Bekeredjian-Ding I, Molitor E, Brossart P, von Lilienfeld-Toal M (2015) Comparison of antibiotic prophylaxis with cotrimoxazole/colistin (COT/COL) versus ciprofloxacin (CIP) in patients with acute myeloid leukemia. Support Care Cancer. 23(5):1321-9.

Schnetzke U, Spies-Weisshart B, Yomade O, Fischer M, Rachow T, Schrenk K, Glaser A, von Lilienfeld-Toal M, Hochhaus A, Scholl S (2015) Polymorphisms of Toll-like receptors (TLR2 and TLR4) are associated with the risk of infectious complications in acute myeloid leukemia. Genes Immun. 16(1):83-8

2014

Vehreschild MJ, Hamprecht A, Peterson L, Schubert S, Häntschel M, Peter S, Schafhausen P, Rohde H, Lilienfeld-Toal MV, Bekeredjian-Ding I, Libam J, Hellmich M, Vehreschild JJ, Cornely OA, Seifert H (2014) A multicentre cohort study on colonization and infection with ESBL-producing Enterobacteriaceae in high-risk patients with haematological malignancies. J Antimicrob Chemother. 69(12):3387-92.

Busch A, Zeh D, Janzen V, Mügge LO, Wolf D, Fingerhut L, Hahn-Ast C, Maurer O, Brossart P, von Lilienfeld-Toal M (2014) Treatment with lenalidomide induces immunoactivating and counter-regulatory immunosuppressive changes in myeloma patients. Clin Exp Immunol 177(2), 439-453.

Penack O, Becker C, Buchheidt D, Christopeit M, Kiehl M, von Lilienfeld-Toal M, Hentrich M, Reinwald M, Salwender H, Schalk E, Schmidt-Hieber M, Weber T, Ostermann H (2014) Management of sepsis in neutropenic patients: 2014 updated guidelines from the Infectious Diseases Working Party of the German Society of Hematology and Medical Oncology (AGIHO). Ann Hematol 93(7), 1083-1095.

Schwab KS, Hahn-Ast C, Heinz WJ, Germing U, Egerer G, Glasmacher A, Leyendecker C, Marklein G, Nellessen CM, Brossart P, von Lilienfeld-Toal M (2014) Tigecycline in febrile neutropenic patients with haematological malignancies: a retrospective case documentation in four university hospitals. Infection 42(1), 97-9104.

2013

Feldmann G, Brossart P, von Lilienfeld-Toal M (2013) Transient and fully reversible leukocytosis in a myelodysplastic syndrome patient upon initiation of azacitidine treatment. Ann Hematol 92(11), 1577-1579.

Feldmann G, Brossart P, Zipfel M, von Lilienfeld-Toal M (2013) Mixed response to ipilimumab in a melanoma patient with brain metastases: case report and review of the literature. Case Rep Oncol 6(1), 229-235.

Gaidzik VI, Schlenk RF, Paschka P, Stölzle A, Späth D, Kuendgen A, von Lilienfeld-Toal M, Brugger W, Derigs HG, Kremers S, Greil R, Raghavachar A, Ringhoffer M, Salih HR, Wattad M, Kirchen HG, Runde V, Heil G, Petzer AL, Girschikofsky M, Heuser M, Kayser S, Goehring G, Teleanu MV, Schlegelberger B, Ganser A, Krauter J, Bullinger L, Döhner H, Döhner K (2013) Clinical impact of DNMT3A mutations in younger adult patients with acute myeloid leukemia: results of the AML Study Group (AMLSG). Blood 121(23), 4769-4777.

Lo-Coco F, Avvisati G, Vignetti M, Thiede C, Orlando SM, Iacobelli S, Ferrara F, Fazi P, Cicconi L, Di Bona E, Specchia G, Sica S, Divona M, Levis A, Fiedler W, Cerqui E, Breccia M, Fioritoni G, Salih HR, Cazzola M, Melillo L, Carella AM, Brandts CH, Morra E, von Lilienfeld-Toal M, Hertenstein B, Wattad M, Lübbert M, Hänel M, Schmitz N, Link H, Kropp MG, Rambaldi A, La Nasa G, Luppi M, Ciceri F, Finizio O, Venditti A, Fabbiano F, Döhner K, Sauer M, Ganser A, Amadori S, Mandelli F, Döhner H, Ehninger G, Schlenk RF, Platzbecker U (2013) Retinoic acid and arsenic trioxide for acute promyelocytic leukemia. N Engl J Med 369(2), 111-121.

Mayer K, Kapelle M, Kaeferstein A, Weßling M, Bekeredjian-Ding I, Leutner C, von Lilienfeld-Toal M, Brossart P, Wolf D (2013) Successful management of Candida krusei monoarthritis after allo-SCT. Bone Marrow Transplant 48(12), 1585-1586.

Neumann S, Krause SW, Maschmeyer G, Schiel X, von Lilienfeld-Toal M (2013) Primary prophylaxis of bacterial infections and Pneumocystis jirovecii pneumonia in patients with hematological malignancies and solid tumors: guidelines of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the DGHO. Ann Hematol 92(4), 433-442.

Paschka P, Du J, Schlenk RF, Gaidzik VI, Bullinger L, Corbacioglu A, Späth D, Kayser S, Schlegelberger B, Krauter J, Ganser A, Köhne CH, Held G, von Lilienfeld-Toal M, Kirchen H, Rummel M, Götze K, Horst HA, Ringhoffer M, Lübbert M, Wattad M, Salih HR, Kündgen A, Döhner H, Döhner K (2013) Secondary genetic lesions in acute myeloid leukemia with inv(16) or t(16;16): a study of the German-Austrian AML Study Group (AMLSG). Blood 121(1), 170-177.

Drittmittelförderung

Bundesministerium für Bildung und Forschung
José-Carreras-Stiftung
Interdisziplinäres Zentrum für Klinische Forschung