Klinik für Kinder- und Jugendmedizin
Promotionsstipendien I/2019
Thema: "Antineoplastische Wirkung der Kombinationstherapie mit Inhibitoren von Histondeacetylasen und der Poly(ADP-ribose)-Polymerase-1 in Ewing-Sarkomzellen in Abhängigkeit des p53- Status"
Zusammenfassung
Das Ewing-Sarkom (ES) ist ein primärer maligner Knochentumor im Kindes- und Jugendalter. Seine Prognose ist nach wie vor schlecht und im Falle von Metastasen oder Rezidiven liegt die Überlebenswahrscheinlichkeit bei unter 40 %. In den vergangenen 15 Jahren wurden praktisch keine Therapieverbesserungen mehr erzielt, was die Identifizierung neuer Behandlungsstrategien nahelegt. Aussichtsreich scheinen zwei Wirkstoffklassen: die Inhibitoren der Poly(ADP-ribose)-Polymerase-1 (PARP1) und die von Histondeacetylasen (HDAC). Die PARP1 ist direkt an der Reparatur von DNA-Einzelstrangbrüchen beteiligt. Ihre Inhibierung führt zu erhöhter Wahrscheinlichkeit irreparabler DNA-Schäden und damit zum Absterben der Zelle; ein Prinzip welches schon bei BRCA1/2-mutiertem Brustkrebs genutzt wird. HDAC sind Enzyme, die in die zelluläre Epigenetik eingreifen und dadurch unter anderem die DNA-Reparaturantwort beeinflussen. Ihre Hemmung kann potentiell den Effekt DNA-schädigender Wirkstoffe noch verstärken. In meiner Dissertation soll untersucht werden, ob sich der kombinierte Einsatz von PARP1- und HDAC-Inhibitoren zur Therapie des ES eignen könnte. Die Verwendung von ES-Zelllinien mit unterschiedlichem p53-Status soll dabei die Frage klären, ob die Kombinationswirkung von funktionellem p53 abhängt.