DFG - Projekt Jörg Müller I

In vivo Rolle des FLT3-CD45-Signalweges beim Knochenumbau

Durch krankheitsspezifische Mausmodelle wurde in einem vorangegangenen Projekt die in vivo Rolle der (PTP) PTPRJ/DEP-1 und PTPRC/CD45 bei der Regulation der Aktivität von Onkogenen untersucht, welche häufig in den kanzerogenen Zellen von AML-Patienten auftreten.

Wir konnten zeigen, dass diese PTP die myeloproliferative Erkrankung der FLT3-ITD-Tiere verschlimmerte, was ihre tumorunterdrückende Rolle in vivo demonstrierte. Diese Studien wurden unlängst in den Fachjournalen Hematologica und Oncogene veröffentlicht. FLT3-ITD Mäuse, bei denen Ptprc inaktiviert war, zeigten neben Aberranzen in der Hämatopoese einen deutlichen und unerwarteten Knochenphänotyp. Verkürzte Knochen, ein erhöhtes Knochenvolumen und eine reduzierte Knochendichte wurden von einer ektopischen Knochenbildung in peripheren Organen dieser Tiere begleitet. Überraschend war die völlig neue Beobachtung, dass selbst in FLT3-ITD-Mäusen signifikante Knochenveränderungen auftraten. Diese Ergebnisse deuten auf eine bisher nicht bekannte Rolle von FLT3-ITD (und wahrscheinlich FLT3) bei der Regulation des Knochenmetabolismus hin, die durch Ptprc beeinflusst wird. Knochenanomalien in AML-Patienten und häufig auftretende pathologische Knochenbildung nach Stammzelltransplantationen demonstrieren die klinische Relevanz unserer Ergebnisse.

Das Ziel des beantragten Projektes ist die Aufklärung der Mechanismen, wie FLT3/ FLT3-ITD-Ptprc-Signalwege die Knochenbildung und ihren Umbau kontrollieren. Durch die molekulare Charakterisierung der dabei beteiligten Knochenzelltypen, ihre Stammzellbiologie und Repopulationskapazität sowie die zu Grunde liegenden Signalmechanismen soll die Rolle von FLT3 und Ptprc im Knochenmetabolismus beschrieben werden. Unser im letzten Projekt etabliertes FLT3-ITD/Ptprc-/- Mausmodell und die korrespondierenden Wildtyp-, FLT3-ITD- und Ptprc-/--Kontrolllinien bilden die solide Grundlage des Projektes.

Folgende Ziele werden in dem Projekt adressiert:

1. Die detaillierte Charakterisierung des Knochenphänotypes von FLT3-ITD-exprimierenden Mäusen,
2. Bestimmung der Rolle von FLT3-ITD und CD45 bei der Knochenzelldifferenzierung und -aktivität,
3. Analyse der zugrunde liegenden Signalwege der veränderten Knochenzellfunktion in FLT3-ITD und FLT3-ITD Ptprc-/- Mäusen und
4. Aufklärung der Quelle der ektopischen Knochenbildung und des Stammzell-Homing.

Dieses Projekt wird neue Einblicke liefern, wie FLT3 und Ptprc den Knochenumbau, die Stammzellnische und die Wechselwirkung beider kontrollieren. Die Aufklärung dieses Mechanismus ist kritisch, um die normale und pathologische Hämatopoese und Knochenphysiologie zu verstehen und liefert das Potential der gezielten Beeinflussung von hämatologischen und osteologischenErkrankungen um verbesserte Therapieansätze zu etablieren.

Beteiligte Mitarbeiter: Carolin Lossius (Doktorandin), Jörg Müller (Projektleiter)

Kooperationen: Das Projekt wird in enger Zusammenarbeit mit Prof. Lorenz C. Hofbauer, Universitätsklinikum Dresden der Technischen Universität Dresden, Bereich Endokrinologie, Diabetes & Osteologie and Prof. Martina Rauner, Group Leader and Scientific Direktor des „Bone Labors“, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, TU Dresden. Lokal erfolgt eine enge Zusammenarbeit und Materialaustausch mit der Abteilung Hämatologie und Internistische Onkologie des UKJ.

Förderung: DFG Mu955/14-1, 2020-2023