im Lipidstoffwechsel bei Schizophrenen:
Ziele / Hypothesen
Im Rahmen der "Phospholipidhypothese der Schizophrenie" (Horrobin 1998) wird eine systemische Dysregulation des Lipidstoffwechsels als Ursache schizophrener Psychosen angenommen. Einzelbefunde hierzu wurden auf der Substrat- (essentielle Fettsäuren, zerebrale Phosphomonoester), Enzym- (Phospholipase A2) und Produktebene (Niacin-Sensitivität durch PGD2, zerebrale Phosphodiester) bei schizophrenen Patienten mit Negativ- und Positivsymptomatik erhoben. Eine systemische Störung kann jedoch erst dann als erwiesen gelten, wenn korrelative Zusammenhänge zwischen Alterationen verschiedener Stoffwechselebenen und differenzierten psychopathologischen Syndromen nachweisbar sind.
Gerade dieser Zusammenhang sollte durch zeitnahe, vergleichende Messungen von zerebralen Lipidmetaboliten und peripheren (nicht-neuronalen) Stoffwechsel-parametern (PLA2-Aktivitäten, Niacin-Sensibilität) untersucht werden. Außerdem sollten biologische Charakteristika eines Endophenotyps innerhalb des Spektrums schizophrener Erkrankungen eruiert werden, die eine Besserung auf die Behandlung mit (n-3)-Fettsäuren (EPA) erwarten lassen.
Methoden / Ablauf
Die Untersuchungen dieser Studie wurden an gesunden Probanden, schizophrenen Patientengruppen der psychiatrischen Universitätsklinik Jena und des OXYGEN Research Centres in Melbourne, Australien sowie einer unipolar depressiven Patientengruppe durchgeführt.
Im ersten Schritt der Untersuchung wurden an 53 schizophrenen Patienten und nach Alter und Geschlecht parallelisierten gesunden Probanden Niacin-Hautstimulations-tests und Aktivitätsbestimmungen der Calzium-unabhängigen PLA2 im Serum (iPLA2) durchgeführt. Von 25 schizophrenen Patienten liegen 2D-CSIs (mittels 31P-MRS) und Daten zur iPLA2 vor. Außerdem wurden 30 unipolare depressive Patienten und nach Alter und Geschlecht parallelisierte Patienten mittels Niacin-Hauttest und aud iPLA2-Aktivität im Serum untersucht. Psychopathologische Ratings erfolgten bei schizophrenen Patienten mittels PANSS, SANS und BPRS, bei depressiven Patienten mittels HAMD und BDI. Alle Patienten und gesunden Kontrollen wurden außerdem mit dem SCL-90-R untersucht.
Projektleiter:
Dr. S. Smesny
Mitarbeiter:
K. Baur
N. Rudolph
K. Fenk
Gefördert durch:
DFG (August 2000 - Juli 2003)
Projektlaufzeit:
März 2005
Kooperationspartner:
-
Klinik für Kinder-und Jugendpsychiatrie der Friedrich-Schiller-Universität Jena
- ORYGEN Research Centre, Locked Bag 10, 35 Poplar Road Parkville
- Victoria 3052, Melbourne, Australia
- Institut für Physiologische Chemie, Martin-Luther-University Halle-Wittenberg, Hollystraße 1, D-06097 Halle, Germany
Gruppenunterschiede ergaben sich zwischen schizophrenen Patienten und gesunden Kontrollen. Patienten zeigten eine verminderte Hautantwort auf Niacin-Stimulation und eine gesteigerte iPLA2-Aktivität. Beide Parameter waren nicht mit psychopathologischen Befunden korreliert. Im Vergleich akuter und chronischer Patientengruppen konnte gezeigt werden, daß Abweichungen der Niacin-Sensitivität und der iPLA2-Aktivität vor allem im frühen Erkrankungsstadium nachweisbar sind. Dieses Ergebnis wurde als Hinweis auf einen biologisch aktiven Prozeß gewertet, der zur bzw. vor der akuten Erstmanifestation der Schizophrenie zu einer Störung im Lipidabbau, konsekutiv gesteigerter Aktivität des Schlüsselenzyms (iPLA2) sowie veränderter Verfügbarkeit von Arachidonsäuremetaboliten (z.B. PGD2) in der Haut führt. Darüber hinaus konnte ein vermindernder Effekt von Cannabis auf die Niacin-Sensitivität nachgewiesen werden, am ehesten zu interpretieren als Einfluß von exogenem Cannabis auf endogene Liganden der Cannabinoidrezeptoren. Für depressive Patienten und Kontrollen ergaben sich keine Gruppenunterschiede der Hautreaktion und iPLA2-Aktivität, was auf eine gewisse Spezifität derartiger Abweichungen für Schizophrenie hindeutet. Bezüglich der Hautreaktion fand sich insgesamt ein Einfluß von Alter und Geschlecht. Weibliche Probanden reagieren mit stärkerer Hautrötung; Intensität und Geschwindigkeit der Rötungsreaktion nehmen mit dem Alter ab. 31P-MRS Daten befinden sich gerade in Auswertung.
Promotionen im Rahmen des Forschungsvorhabens:
- "Entwicklung eines Meß- und Auswerteverfahrens zur quantitativen Erfassung Niacin-induzierter Hautrötungen mittels optischer Rlexionsspektrometrie" Diplomarbeit der FHS Jena von Herrn S. Riemann (2001 abgeschlossen)
- "Untersuchung von Stoffwechselalterationen bei Patienten mit schizophrenen Psychosen und Cannabis-assoziierten schizophreniformen psychotischen Störungen mittels Niacin-Patch-Test", Promotion der Klinik für Psychiatrie der FSU Jena von Frau N. Rudolph.
- "Bestimmung peripherer Stoffwechselparameter zum Nachweis von Störungen im Lipid-Metabolismus bei depressiven Patienten mit dem Niacin-Patch-Test", Promotion der Klinik für Psychiatrie der FSU Jena von Frau K. Baur.
- "Untersuchungen zum Phospholipidstoffwechsel bei depressiven Patienten anhand der Phospholipase A2 Aktivität." Promotion der Klinik für Psychiatrie der FSU Jena von Frau S. Tiergart.
- "Vergleichende Untersuchungen zum Phospholipidstoffwechsel bei schizophrenen Patienten anhand der Phospholipase A2 Aktivität unter Verwendung zweier fluorometrischer Meßverfahren." Promotion der Klinik für Psychiatrie der FSU Jena von D. Kinder.
- Untersuchungen neurodegenerativer Prozesse anhand von Veränderungen der Phospholipse A2-Aktivität im Liquor bei psychischen Erkrankungen. Promotion der Klinik für Psychiatrie der FSU Jena von S. Reichel.
- Untersuchung von klinischen und Stoffwechseleffekten einer 6wöchigen ad on Behandlung mit Eicosapentaensäure anhand von Messungen der calcium-unabhängigen PLA2-Aktivität im Serum und psychiatrischer Ratings bei Schizophrenie. Promotion der Klinik für Psychiatrie der FSU Jena durch Ch. Kunstmann.
- Untersuchungen zur Pathophysiologie von Störungen im Phospholipidabbau bei Schizophrenie mittels 31P-MR-Spektroskopie und Bestimmungen der calcium-unabhängigen PLA2-Aktivität im Serum. Promotion der Klinik für Psychiatrie der FSU Jena von S. Fischer.
- Bestimmung peripherer Stoffwechselparameter des Lipidmetabolismus mit dem Niacin-Patch-Test im Rahmen der Forschungsstudie Neurobiologische Marker des genetischen Risikos für Schizophrenie, Promotion der Klinik für Kinder- und Jugendpychiatrie und Psychotherapie der FSU Jena von S. Grunwald (2004 abgeschlossen)
- Lipidmetabolismus bei schizophrenen Patienten im Jugendalter - eine Untersuchung mit dem Niacin-Patch-Test. Promotion der Klinik für Kinder- und Jugendpychiatrie und Psychotherapie der FSU Jena von M. Stockebrand (2004 abgeschlossen)
Originalpulikationen
- S. Riehemann, G. Hübner, S. Smesny, H.-P. Volz and H. Sauer (2002) Do neuroleptics alter the cerebral intracellular pH-value in schizophrenics ? - a 31P-MRS study on three different patient groups. Psychiatry Research Neuroimaging 114: 113-117.
- S. Smesny, G. Berger, T. Rosburg, S. Riemann, S. Riehemann, P. McGorry and H. Sauer (2003) Potential use of the topical niacin skin test in early psychosis - A combined approach using optical reflection spectroscopy and a descriptive rating scale. Journal of Psychiatry Research 37(3): 237-247.
- J. Lasch, I. Willhardt, D. Kinder, H. Sauer and S. Smesny (2003) Fluorometric Assays of Phospholipase A2 Activity Using Three Different Substrates - Heterogeneous Results in Blood Samples of Schizophrenia Patients and Matched Controls Due to Methodological Reasons. Clinical Chemistry and Laboratory Medicine 41: 908-914.
- S. Smesny, T. Rosburg, S. Klemm, S. Riemann, K. Baur, N. Rudolph, S. Grunwald, and H. Sauer (2004) The influence of age and gender on niacin skin test results - implications for the use as a biochemical marker in schizophrenia. Journal of Psychiatry Research, in press.
- S. Smesny, T. Rosburg, S. Riemann, K. Baur, N. Rudolph, G. Berger, H. Sauer (2004) Impaired Niacin sensitivity in acute first episode but not in multi-episode schizophrenia - a potential marker for altered lipid biology associated with the onset of disorder. Journal of Psychiatric Research, submitted.
- S. Smesny, D. Kinder, I. Willhardt, T. Rosburg, J. Lasch, G. Berger, H. Sauer (2004) Increased calcium-independent phospholipase A2-activity in first episode but not in chronic schizophrenia -Further evidence of sustained lipid damage at the onset of disorder. Biol. Psychiatry, submitted.
In Zeitschriften publizierte Konferenzberichte
- S. Riehemann, C. Gaser, H.-P. Volz, S. Smesny und H. Sauer (1999) A new approach in analyzing chemical shift images utilizing statistical parametric mapping. Proceedings of the 5th International Conference on Functional Mapping of the Human Brain, Düsseldorf, NeuroImage 9: S6.
- S. Smesny, S. Riehemann, H.-P. Volz und H. Sauer (1999) SPM based evaluation of cerebral 31P chemical shift images - a pilot study on 10 drug-naive schizophrenics and 10 healthy controls. Proceedings of the 5th International Conference on Functional Mapping of the Human Brain, Düsseldorf, NeuroImage 9: S607.
- S. Riehemann, S. Smesny, H.-P. Volz and H. Sauer (1999) Is there a Multiregional Disturbance in the Cerebral Metabolism of Phospholipids and High Energy Phosphates in Schizophrenics ? A 31P CSI Study. Proceedings of the 4th International Hans Berger Conference, Jena, NeuroImage 10: S32.
- H.-P. Volz, S. Riehemann, I. Maurer, S. Smesny, M. Sommer, R. Rzanny, W. Holstein, J. Czekalla und H. Sauer (2000) Reduced phosphodiesters and high-energy phosphates in neuroleptic-free schizophrenics determined with 31P -magneto-resonance-spectroscopy and chemical shift imaging. Proceedings of the Biannual Winter Meeting on Schizophrenia, Davos (Schweiz), Schizophrenia Research 41: 139-140.
- S. Smesny, S. Riehemann, J. Lasch, R. Koelsch, H.-P. Volz und H. Sauer (2000) Is there a systemic dysregulation of lipidmetabolism in schizophrenic patients ? A 31P-Nuclear Magnetic Resonance Spectro-scopy and Phospholipase A2-Activity Investigation - Preliminary Results. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und Nervenheilkunde, Aachen, Der Nervenarzt 71: S111.
- S. Smesny, S. Riehemann, S. Riemann, H. Sauer (2000) Der Niacin-Patch-Test als objektive und nicht-invasive Testmöglichkeit einer Lipidstoffwechsel-dysregulation bei Schizophrenen. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und Nervenheilkunde, Aachen, Der Nervenarzt 71: S143.
- S. Riehemann, P. Stuetzer, H.-P. Volz, S. Smesny, K.-J. Bär, W. Holstein, H. Sauer (2000) A combined 31P-CSI and fMRI Study on neuroleptica-free schizophrenic patients and healthy controls. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und Nervenheilkunde, Aachen, Der Nervenarzt 71: S112.
- S. Smesny, S. Riehemann, J. Lasch, R. Koelsch, H.-P. Volz and H. Sauer (2000) Schizophrenia - A systemic dysregulation of lipidmetabolism: Preliminary Results of a 31P-nuclear Magnetic resonance spectroscopy- and phospholipase A2 -activity investigation. Proceedings of the FENS 2000 Meeting, Brighton (UK), European Journal of Neurosciences 12 S11: 423.
- S. Riehemann, S. Smesny, P. Stützer, H.-P. Volz, K.-J. Bär, and H. Sauer (2000) Hypofrontality in Schizophrenia - A combined 31P-CSI and fMRT Study. 6th Annual Meeting of the Organization for Human Brain Mapping, San Antonio, Texas, USA, Neuroimage 11: S194.
- S. Smesny, M. Sommer, R. Rzanny, W. Holstein, J. Czekalla, und H. Sauer (2000) Reduced phosphodiesters and high-energy phosphates in neuroleptic-free schizophrenic patients - A 31P-chemical shift spectroscopic-imaging study. Proceedings of the 13th ECNP Congress, München, European Neuropsychopharmacology 10 S3: S397.
- S. Smesny, S. Riemann, S. Riehemann, M. E. Bellemann and H. Sauer (2001) Quantitative determination of Niacin-induced skin redness using Optical reflection spectroscopy - methods and clinical application on schizophrenic patients. Proceedings of the 7th World Congress of Biological Psychiatry, Berlin, World J Biol Psychiatry 2 S1: 284S-285S.
- S. Smesny, S. Riemann, S. Riehemann, M. E. Bellemann and H. Sauer (2001) Interactions between Cannabinoid Consumption, phospholipid metabolism and schizophrenic symptoms - Preliminary results of an Optical spectroscopic Niacin-Patch-Test investigation. Proceedings of the 7th World Congress of Biological Psychiatry, Berlin, World J Biol Psychiatry 2 S1: 282S.
- S. Smesny, S. Riemann, T. Rosburg, S. Riehemann, N. Rudolph, K. Baur, M.E. Bellemann und H. Sauer (2001) Prostaglandinstoffwechsel bei schizophrenen Patienten - reflexionsspektros