Staphylococcus aureus ist ein fakultativ pathogenes Bakterium, das epitheliale Oberflächen vieler Gesunder kolonisiert, aber dennoch einer der häufigsten Erreger von Sepsis darstellt. Während einer Blutstrominfektion kann S. aureus verschiedene Organe infizieren und invasive Infektionen auslösen, wie eine Osteomyelitis (Knocheninfektion). Eine hämatogene Knocheninfektion ist eine schwere Komplikation einer S. aureus Bakteriämie/Sepsis, da eine Osteomyelitis eine lange Behandlung erfordert. Die Ursache dafür ist wahrscheinlich in der komplexen Interaktion von S. aureus mit Knochengewebe begründet. S. aureus verfügt über eine Vielzahl von Virulenzfaktoren, wie adhäsive Oberflächenmoleküle (Adhäsine), Toxine und zytotoxische Peptide. Im Allgemeinen ist die Ausstattung mit Virulenzfaktoren sehr Stamm-spezifisch und deren Expression wird durch ein komplexes bakterielles Regulationssystem gesteuert. Bisher konnten jedoch noch keine Virulenzfaktoren identifiziert werden, die für die hämatogene Ausbreitung und bakterielle Absiedlung ins Knochengewebe verantwortlich sind. In unserer Studie planen wir klinische S. aureus Isolate von hämatogener Spondylodiszitis/Osteomyelitis zu sammeln und zu charakterizieren und sie mit Isolaten von Sepsis ohne Metastasierung oder mit Kolonisationsisolaten aus der Nase zu vergleichen. Alle Isolate werden molekularbiologisch auf ihre Virulenzfaktorexpression und mittels funktioneller Assays auf ihre Infektionsstrategien untersucht. Weiterhin werden wir Raman Spektropskopie als optische Methode anwenden, um charakteristische Merkmale zwischen den Gruppen zu erarbeiten. Damit der gesamte Prozess der hämatogenen Osteomyelitisentstehung analysiert werden kann, werden wir ausgewählte S. aureus Stämme in einem murinen Sepsismodell testen, bei dem, ähnlich wie beim Menschen, eine chronische Osteomyelitis als Folgeerkrankung auftritt. An diesem in-vivo Modell planen wir weiterhin neuartige Bildgebungsmethoden (Zwei-Photonen-Mikroskopie und MRT-Messungen) zu entwickeln, um den Pathogeneseprozess von Sepsis zur Osteomyelitis zu untersuchen. Die Identifizierung von Virulenzmustern, die es S. aureus ermöglichen, hämatogene metastatische Knocheninfektionen zu etablieren, ist die Voraussetzung, um neue präventive und therapeutische Möglichkeiten zu erarbeiten.
Forschung
Am Institut bestehen mehrere Forschungsschwerpunkte:
(1) die der Grundlagenforschung zur bakteriellen und (2) viralen Pathogenese,
(3) der Entwicklung von MRT-Methoden bei Infektionen, aber auch
(4) klinisch angewandte Forschung zur Diagnostik von Infektionskrankheiten zugeordnet werden können.
Informationen zu Projekten erhalten Sie unter den gelisteten Arbeitsgruppen.
AG Löffler
1. 'S. aureus' Pathogenese: Von der Sepsis zur hämatogenen chronischen Knocheninfektion
Projektleitung: Bettina Löffler, in Kooperation mit Ute Neugebauer (CSCC)
Förderung: Projektförderung durch das CSCC (Center for Sepsis Control and Care; BMBF)
Wichtige Publikationen zum Projekt
- Grundmeier M, Tuchscherr L, Brück M, Viemann D, Roth J, Willscher E, Becker K, Peters G, and Löffler B (2010) Staphylococcal strains vary greatly in their ability to induce an inflammatory response in endothelial cells. J Infect Dis, 201, 871-880.
- Tuchscherr L, Heitmann V, Hussain M, Viemann D, Roth J, von Eiff C, Peters G, Becker K, and Löffler B (2010) Staphylococcus aureus Small-Colony Variants Are Adapted Phenotypes for Intracellular Persistence. J Infect Dis, 202, 1031-1040.
- Tuchscherr L, Medina E, Hussain M, Völker W, Heitmann V, Niemann S, Holzinger D, Roth J, Proctor RA, Becker K, Peters G, and Löffler B (2011) Staphylococcus aureus phenotype switching: an effective bacterial strategy to escape host immune response and establish a chronic infection. EMBO Mol Med, 3, 129-141.
- Löffler B (2012) Staphylococcus-aureus-Adhärenz, Wirtszellinvasion und Persistenz. Z Herz- Thorax- Gefäßchir, 26, 253-258.
- Löffler B, Tuchscherr L, Niemann S, and Peters G (2014) Staphylococcus aureus persistence in non-professional phagocytes. Int J Med Microbiol, 304, 170-176.
- Kalinka J, Hachmeister M, Geraci J, Sordelli D, Hansen U, Niemann S, Oetermann S, Peters G, Löffler B, and Tuchscherr L (2014) Staphylococcus aureus isolates from chronic osteomyelitis are characterized by high host cell invasion and intracellular adaptation, but still induce inflammation. Int J Med Microbiol, 304, 1038-1049.
- Szafranska AK, Oxley AP, Chaves-Moreno D, Horst SA, Rosslenbroich S, Peters G, Goldmann O, Rohde M, Sinha B, Pieper DH, Löffler B, Jauregui R, Wos-Oxley ML, and Medina E (2014) High-resolution transcriptomic analysis of the adaptive response of staphylococcus aureus during acute and chronic phases of osteomyelitis. MBio, 5.
2. Analyse von 'S. aureus' Virulenzfaktoren, die das Entstehen einer Pneumonie bedingen
In diesem Projekt soll die Bedeutung eines S. aureus (MRSA und MSSA)-Nachweises im respiratorischen System für die Entwicklung einer Pneumonie bei Immunsupprimierten analysiert werden. Dazu wird die Kolonisation des oberen Respirationstraktes mit der des unteren Respirationstraktes verglichen. In diesem Projekt sollen relevanten S. aureus Virulenzfaktoren identifiziert werden, die zur Ausbreitung und Pathogenese der Pneumonie beitragen. Untersuchungen über die Ausbreitung und das Virulenzprofil von klinischen Isolaten sollen die Basis bilden, um ein ELISA-, PCR- oder biophotonisch-basiertes Analyseverfahren zu entwickeln, die eine Unterscheidung zwischen kolonisierenden und infizierenden Stämmen ermöglicht. Dies ist bei der Entscheidung über den Start einer Antibiotikatherapie von großer Bedeutung, denn bisher ist die Bedeutung eines positiven MRSA/MSSA-Screening Befundes aus dem Nase-Rachenraum eines Pneumoniepatienten unklar.
Projektleitung: Bettina Löffler, in Kooperation mit Hortense Slevogt (Septomics)
Förderung: BMBF im Rahmen des InfectoGnostics Forschungscampus
Wichtige Publikationen zum Projekt
- Löffler B, Hussain M, Grundmeier M, Bruck M, Holzinger D, Varga G, Roth J, Kahl BC, Proctor RA, and Peters G (2010) Staphylococcus aureus panton-valentine leukocidin is a very potent cytotoxic factor for human neutrophils. PLoS Pathog, 6, e1000715.
- Niemann S, Ehrhardt C, Medina E, Warnking K, Tuchscherr L, Heitmann V, Ludwig S, Peters G, and Löffler B (2012) Combined Action of Influenza Virus and Staphylococcus aureus Panton-Valentine Leukocidin Provokes Severe Lung Epithelium Damage. J Infect Dis, 206, 1138-1148.
- Holzinger D, Gieldon L, Mysore V, Nippe N, Taxman DJ, Duncan JA, Broglie PM, Marketon K, Austermann J, Vogl T, Foell D, Niemann S, Peters G, Roth J, and Löffler B (2012) Staphylococcus aureus Panton-Valentine leukocidin induces an inflammatory response in human phagocytes via the NLRP3 inflammasome. J Leukoc Biol, 92, 1069-1081.
- Strobel K, Hoerr V, Schmid F, Wachsmuth L, Löffler B, and Faber C (2012) Early detection of lung inflammation: exploiting T1-effects of iron oxide particles using UTE MRI. Magn Reson Med, 68, 1924-1931.
- Löffler B, Niemann S, Ehrhardt C, Horn D, Lanckohr C, Lina G, Ludwig S, and Peters G (2013) Pathogenesis of Staphylococcus aureus necrotizing pneumonia: the role of PVL and an influenza coinfection. Expert Rev Anti Infect Ther, 11, 1041-1051.
- Warnking K, Klemm C, Löffler B, Niemann S, van KA, Peters G, Ludwig S, and Ehrhardt C (2015) Super-infection with Staphylococcus aureus inhibits influenza virus-induced type I IFN signalling through impaired STAT1-STAT2 dimerization. Cell Microbiol, 17, 303-317.
3. Detektion und Analyse von 'Staphylococcus aureus' Infektionsstrategien, die chronische und persistierende Infektionen verursachen
S. aureus ist ein sehr vielfältiges und dynamisches humanes Pathogen, das verschiedene Arten von invasiven Infektionen auslöst. Diese Infektionen können von einem akuten auch in einen chronischen Verlauf übergehen, in dem sie mit Antibiotika sehr schwierig zu therapieren sind. Die pathogenen Mechanismen, die einen chronischen Infektionsverlauf erklären, beinhalten wahrscheinlich die bakteriellen Fähigkeiten, in unterschiedliche Arten von Wirtszellen einzudringen (z.B. in Makrophagen, Endothelzellen oder Osteoblasten), dem lysosomalen Abbau zu entgehen und innerhalb der Wirtszellen für lange Zeit zu persistieren. Während der Persistenz entwickeln die Bakterien „schlafende“ small-colony-variant (SCV) Phänotypen, die wenig Inflammation hervorrufen und sich sehr ruhig intrazellulär verhalten. Somit sind die persistierenden Bakterien wahrscheinlich weitgehend vor Antibiotika und vor dem Immunsystem geschützt. Allerdings sind diese SCV Phänotypen sehr dynamisch und können sich bei Verlassen der Wirtszelle rasch wieder in ihren voll-aggressiven Wild-Typ umwandeln und erneut eine akute Infektion auslösen. In diesem Projekt planen wir, die bakteriellen Regulationsmechanismen zu untersuchen, die diesem dynamischen Anpassungsphänomen und Phänotyp-Switching Prozess zu Grunde liegen. Eine bessere Kenntnis dieser Mechanismen ist die Voraussetzung, um neue präventive und therapeutische Strategien gegen chronische S. aureus Infektionen zu entwickeln.
Projektleitung: Bettina Löffler
AG Tuchscherr
Bezüglich der Grundlagenforschung liegt unser Fokus auf der Interaktion der bakteriellen Pathogene mit dem Wirtsorganismus. Dabei analysieren wir Pathogenesemechanismen, die es den Bakterien ermöglichen, sowohl akute septische, als auch chronische Infektionen zu etablieren und dabei dem Immunsystem und Antibiotikatherapien auszuweichen. Hauptsächlich werden diese Infektionsstrategien an dem Bakterium Staphylococcus aureus untersucht.
Ansprechpartner: PD Dr. rer. nat. Lorena Tuchscherr (CV)
Folgende Forschungsprojekte werden aktuell durch Drittmittel gefördert und bearbeitet:
Metabolische Kommunikation zwischen Wirt und S.aureus in der chronischen Osteomyelitis
Die Etablierung einer chronischen Knocheninfektion setzt innerhalb des Infektionsverlaufes ein Überleben von S. aureus im intrazellulären Milieu voraus, wobei das Pathogen im Wirtsorganismus zahlreichen Stressfaktoren ausgesetzt ist. Während des Übergangs von der akuten in die chronische Infektionsphase ist S. aureus in der Lage, in den Phänotyp der sog. "small colony variants" (SCVs) zu wechseln. Dieses Projekt richtet den Fokus auf Veränderungen in der Lipid-assozierten, metabolischen Homöostase von S. aureus, welche sich auf die notwendigen Ebenen des adaptiven Schutzes innerhalb des Wirtes beziehen.
Detektion und Analyse von S.aureus Infektionsstrategien, die chronische und persistierende Infektionen verursachen
S. aureus ist ein sehr vielfältiges und dynamisches humanes Pathogen, das verschiedene Arten von invasiven Infektionen auslöst. Diese Infektionen können von einem akuten auch in einen chronischen Verlauf übergehen, in dem sie mit Antibiotika sehr schwierig zu therapieren sind. Die pathogenen Mechanismen, die einen chronischen Infektionsverlauf erklären, beinhalten wahrscheinlich die bakteriellen Fähigkeiten, in unterschiedliche Arten von Wirtszellen einzudringen (z.B. in Makrophagen, Endothelzellen oder Osteoblasten), dem lysosomalen Abbau zu entgehen und innerhalb der Wirtszellen für lange Zeit zu persistieren. Während der Persistenz entwickeln die Bakterien „schlafende“ small-colony-variant (SCV) Phänotypen, die wenig Inflammation hervorrufen und sich sehr ruhig intrazellulär verhalten. Somit sind die persistierenden Bakterien wahrscheinlich weitgehend vor Antibiotika und vor dem Immunsystem geschützt. Allerdings sind diese SCV Phänotypen sehr dynamisch und können sich bei Verlassen der Wirtszelle rasch wieder in ihren voll-aggressiven Wild-Typ umwandeln und erneut eine akute Infektion auslösen. In diesem Projekt planen wir, die bakteriellen Regulationsmechanismen zu untersuchen, die diesem dynamischen Anpassungsphänomen und Phänotyp-Switching Prozess zu Grunde liegen. Eine bessere Kenntnis dieser Mechanismen ist die Voraussetzung, um neue präventive und therapeutische Strategien gegen chronische S. aureus Infektionen zu entwickeln.
Dieses Projekt erfolgt in enger Zusammenarbeit mit AG Löffler.
Staphylococcus aureus Pathogenese (Staphosteo)
Innerhalb dieses CSCC-geförderten Projektes analysieren wir die Interaktion zwischen Bakterium und Wirtszelle, welche durch bakterielle Adaptationsprozesse während einer chronischen Knocheninfektion getriggert werden. Dazu werden wir ein neu entwickeltes "biochip-organoid" Knochenmodell zur Analyse von (1) Langzeit-Adaptation, (2) Rolle von Blut-Monocyten während des Eindringens der Bakterien in die Knochenstruktur, sowie (3) die Rolle der Leber als Übergangsorgan für die bakterielle Adaptation und Streuung in den Knochen untersuchen.
Bakterieller Efflux als Ursache von Multiantibiotikaresistenz und bakterieller Virulenzfaktor in der Sepsis
Protonengradienten-getriebene Effluxpumpen sind eine wichtige Ursache der Multiantibiotikaresistenz bei bakteriellen Erregern, wurden aber in einigen Studien auch als Virulenzfaktor identifiziert. So zeigte sich in Tier- und Zellkulturversuchen, dass ohne die AcrAB-TolC Effluxpumpe sowohl die Invasivität als auch die Biofilmbildung von Enterobakterien stark reduziert ist.
In einer retrospektiven Studie (ColiFlux, gefördert durch das Center for Sepsis Control and Care, Uniklinikum Jena) konnte unsere Arbeitsgruppe zeigen, dass das Versterben von Patienten an Escherichia coli Sepsis signifikant mit der Aktivität der AcrAB-TolC Effluxpumpe der Patientenstämme assoziiert ist.
Effluxpumpeninhibitoren sind eine interessante Wirkstoffgruppe, die durch ihre doppelte Funktion (Umkehrung von Multiantibiotikaresistenz sowie Reduktion der Erregervirulenz) ein großes Potential für die Klinik bieten könnten - gerade im Rahmen lebensbedrohlicher Erkrankungen wie der Sepsis. Leider sind bisher keine derartigen Inhibitoren in der Klinik verfügbar.
Unserer Arbeitsgruppe gelang es zwar, in den letzten Jahren einige neue Effluxpumpeninhibitoren zu identifizieren, jedoch verhinderten Toxizitätsprobleme bislang eine Testung in klinischen Studien.
Durch virtuelles Screening von Stoffbibliotheken an der Röntgenkristallstruktur von AcrB hoffen wir jedoch, Leitsubstanzen mit niedriger Toxizität und hoher Potenz zu identifizieren.
In dem seit 2016 vom Center for Sepsis Control and Care geförderten SeptiFlux Projekt wollen wir mit klinisch zugelassenen Pharmaka Effluxpumpen sowohl bei Escherichia coli als auch bei Staphylococcus aureus inhibieren. Mittels geeigneter Efflux- bzw. Invasionsassays werden wir dabei sowohl genetisch definierte Effluxpumpen-Überexprimierer, als auch Sepsis- bzw. hämatogene Osteomyelitis-Isolate auf die Möglichkeit untersuchen, durch den Einsatz dieser Substanzen Multiantibiotikaresistenz und Virulenz zu reduzieren.
Die Studie wurde iniitiert durch OA Dr. med. Jürgen Bohnert (Universitätsklinikum Greifswald). Die Betreuung erfolgt weiterhin durch OA Dr. Bohnert und Herrn PD Dr. Rödel.
Publikationen
1. H. Van de Vyver, P. R. Bovenkamp, V. Hoerr, K. Schwegmann, L. Tuchscherr, S. Niemann, L. Kursawe, C. Große, A. Moter, U. Hansen, S. Hermann, M. Kuhlmann, U. Neugebauer, G. Peters, B. Löffler: A novel mouse model of Staphylococcus aureus vascular graft infection: non-invasive imaging of biofilm development in vivo. The American Journal of Pathology, accepted
2. Strobel M, Pförtner H, Tuchscherr L, Völker U, Schmidt F, Kramko N, Schnittler HJ, Fraunholz MJ, Löffler B, Peters G, Niemann S. Post-invasion events after infection with Staphylococcus aureus are strongly dependent on both the host cell type and the infecting S. aureus strain. Clin Microbiol Infect. 2016 Jul 5.
3. Goldmann O, Tuchscherr L, Rohde M, Medina E. α-Hemolysin enhances Staphylococcus aureus internalization and survival within mast cells by modulating the expression of β1 integrin. Cell Microbiol. 2016 Jun;18(6):807-19.
4. Tuchscherr L, Kreis CA, Hoerr V, Flint L, Hachmeister M, Geraci J, Bremer-Streck S, Kiehntopf M, Medina E, Kribus M, Raschke M, Pletz M, Peters G, Löffler B. Staphylococcus aureus develops increased resistance to antibiotics by forming dynamic small colony variants during chronic osteomyelitis. J Antimicrob Chemother. 2016 Feb;71(2):438-48.
5. Grüner M, Tuchscherr L, Löffler B, Gonnissen D, Riehemann K, Staniford MC, Kynast U, Strassert CA. Selective Inactivation of Resistant Gram-Positive Pathogens with a Light-Driven Hybrid Nanomaterial. ACS Appl Mater Interfaces. 2015 Sep 23;7(37):20965-71.
6. Tuchscherr L, Löffler B. Staphylococcus aureus dynamically adapts global regulators and virulence factor expression in the course from acute to chronic infection. Curr Genet. 2016 Feb;62(1):15-7.
7. Tuchscherr L, Bischoff M, Lattar SM, Noto Llana M, Pförtner H, Niemann S, Geraci J, Van de Vyver H, Fraunholz MJ, Cheung AL, Herrmann M, Völker U, Sordelli DO, Peters G, Löffler B. Sigma Factor SigB Is Crucial to Mediate Staphylococcus aureus Adaptation during Chronic Infections. PLoS Pathog. 2015 Apr 29;11(4):e1004870.
8. Klinger-Strobel M, Lautenschläger C, Fischer D, Mainz JG, Bruns T, Tuchscherr L, Pletz MW, Makarewicz O. Aspects of pulmonary drug delivery strategies for infections in cystic fibrosis--where do we stand? Expert Opin Drug Deliv. 2015 Aug;12(8):1351-74.
9. Ring J, Hoerr V, Tuchscherr L, Kuhlmann MT, Löffler B, Faber C. MRI visualization of Staphyloccocus aureus-induced infective endocarditis in mice. PLoS One. 2014 Sep 17;9(9):e107179.
10. Kalinka J, Hachmeister M, Geraci J, Sordelli D, Hansen U, Niemann S, Oetermann S, Peters G, Löffler B, Tuchscherr L. Staphylococcus aureus isolates from chronic osteomyelitis are characterized by high host cell invasion and intracellular adaptation, but still induce inflammation. Int J Med Microbiol. 2014 Nov;304(8):1038-49.
11. 10: Löffler B, Tuchscherr L, Niemann S, Peters G. Staphylococcus aureus persistence in non-professional phagocytes. Int J Med Microbiol. 2014 Mar;304(2):170-6.
12. Kneidl J, Mysore V, Geraci J, Tuchscherr L, Löffler B, Holzinger D, Roth J, Barczyk-Kahlert K. Soluble CD163 masks fibronectin-binding protein A-mediated inflammatory activation of Staphylococcus aureus infected monocytes. Cell Microbiol. 2014 Mar;16(3):364-77
13. Hoerr V, Tuchscherr L, Hüve J, Nippe N, Loser K, Glyvuk N, Tsytsyura Y, Holtkamp M, Sunderkötter C, Karst U, Klingauf J, Peters G, Löffler B, Faber C. Bacteria tracking by in vivo magnetic resonance imaging. BMC Biol. 2013 May 28;11:63.
14. Horst SA, Hoerr V, Beineke A, Kreis C, Tuchscherr L, Kalinka J, Lehne S, Schleicher I, Köhler G, Fuchs T, Raschke MJ, Rohde M, Peters G, Faber C, Löffler B, Medina E. A novel mouse model of Staphylococcus aureus chronic osteomyelitis that closely mimics the human infection: an integrated view of disease pathogenesis. Am J Pathol. 2012 Oct;181(4):1206-14.
15. Niemann S, Ehrhardt C, Medina E, Warnking K, Tuchscherr L, Heitmann V, Ludwig S, Peters G, Löffler B. Combined action of influenza virus and Staphylococcus aureus panton-valentine leukocidin provokes severe lung epithelium damage. J Infect Dis. 2012 Oct 1;206(7):1138-48.
16. Lattar SM, Tuchscherr LP, Centrón D, Becker K, Predari SC, Buzzola FR, Robinson DA, Sordelli DO. Molecular fingerprinting of Staphylococcus aureus isolated from patients with osteomyelitis in Argentina and clonal distribution of the cap5(8) genes and of other selected virulence genes. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2012 Oct;31(10):2559-66.
17. Barbagelata MS, Alvarez L, Gordiola M, Tuchscherr L, von Eiff C, Becker K, Sordelli D, Buzzola F. Auxotrophic mutant of Staphylococcus aureus interferes with nasal colonization by the wild type. Microbes Infect. 2011 Nov;13(12-13):1081-90.
18. Tuchscherr L, Medina E, Hussain M, Völker W, Heitmann V, Niemann S, Holzinger D, Roth J, Proctor RA, Becker K, Peters G, Löffler B. Staphylococcus aureus phenotype switching: an effective bacterial strategy to escape host immune response and establish a chronic infection. EMBO Mol Med. 2011 Mar;3(3):129-41.
19. Tuchscherr L, Löffler B, Buzzola FR, Sordelli DO. Staphylococcus aureus adaptation to the host and persistence: role of loss of capsular polysaccharide expression. Future Microbiol. 2010 Dec;5(12):1823-32.
20. Tuchscherr L, Heitmann V, Hussain M, Viemann D, Roth J, von Eiff C, Peters G, Becker K, Löffler B. Staphylococcus aureus small-colony variants are adapted phenotypes for intracellular persistence. J Infect Dis. 2010 Oct 1;202(7):1031-40..
21. Grundmeier M, Tuchscherr L, Brück M, Viemann D, Roth J, Willscher E, Becker K, Peters G, Löffler B. Staphylococcal strains vary greatly in their ability to induce an inflammatory response in endothelial cells. J Infect Dis. 2010 Mar 15;201(6):871-80.
22. Pardo L, Machado V, Mollerach M, Mota MI, Tuchscherr LP, Gadea P, Gardella N, Sordelli DO, Vola M, Schelotto F, Varela G. Characteristics of Community-Associated Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus (CA-MRSA) Strains Isolated from Skin and Soft-Tissue Infections in Uruguay. Int J Microbiol. 2009;2009:472126
23. Lattar SM, Tuchscherr LP, Caccuri RL, Centrón D, Becker K, Alonso CA, Barberis C, Miranda G, Buzzola FR, von Eiff C, Sordelli DO. Capsule expression and genotypic differences among Staphylococcus aureus isolates from patients with chronic or acute osteomyelitis. Infect Immun. 2009 May;77(5):1968-75
24. Tuchscherr LP, Buzzola FR, Alvarez LP, Lee JC, Sordelli DO. Antibodies to capsular polysaccharide and clumping factor A prevent mastitis and the emergence of unencapsulated and small-colony variants of Staphylococcus aureus in mice. Infect Immun. 2008 Dec;76(12):5738-44.
25. Tuchscherr LP, Gomez MI, Buzzola FR, Calvinho LF, Lee JC, Sordelli DO. Characterization of a new variant of IS257 that has displaced the capsule genes within bovine isolates of Staphylococcus aureus. Infect Immun. 2007 Nov;75(11):5483-8.
26. Buzzola FR, Alvarez LP, Tuchscherr LP, Barbagelata MS, Lattar SM, Calvinho L, Sordelli DO. Differential abilities of capsulated and noncapsulated Staphylococcus aureus isolates from diverse agr groups to invade mammary epithelial cells. Infect Immun. 2007 Feb;75(2):886-91.
27. Tuchscherr LP, Buzzola FR, Alvarez LP, Caccuri RL, Lee JC, Sordelli DO. Capsule-negative Staphylococcus aureus induces chronic experimental mastitis in mice. Infect Immun. 2005 Dec;73(12):7932-7.
28. Siegrist C, Benedetti C, Orlando A, Beltrán JM, Tuchscherr L, Noseda CM, Brusco LI, Cardinali DP. Lack of changes in serum prolactin, FSH, TSH, and estradiol after melatonin treatment in doses that improve sleep and reduce benzodiazepine consumption in sleep-disturbed, middle-aged, and elderly patients. J Pineal Res. 2001 Jan;30(1):34-42.
29. Villar HE, Tuchscherr L, Arena M, Longo L, Laurino G, Hoffman M. [Inhibitory and bactericidal activity and selection capacity of mutants resistant and tolerant to vancomycin in Staphylococcus aureus strains]. Enferm Infecc Microbiol Clin. 1999 Nov;17(9):454-7.
AG Deinhardt-Emmer
Aktuell arbeitet unsere Arbeitsgruppe an den folgenden Projekten :
ISAP
ISAP – Influenzavirus-assoziierte Sepsis beim adipösen Patienten
Ethikvotum 4765-04/16
Ziel der klinischen Studie ist die Erforschung der Genese der primär viralen Sepsis und der Einfluss der Adipositas. Neben der Erfassung klinischer Parameter und Proben, das Virus phäno.- bzw. genotypisch charakterisiert. Zukünftig soll ein murines Modell etabliert werden, wobei host-signaling Prozesse im Fokus der Untersuchungen stehen.
1.1 FluObese
Das vom CSCC geförderte Projekt rückt Influenza A Viren und fettgewebsspezifische Chemokine in den Fokus der Untersuchung. Frau Juliane Styra erhält dafür ein Promotionsstipendium.
Projektleiter: Dr. med. Stefanie Deinhardt-Emmer
Team-Mitglieder:
- cand. med. Juliane Styra
- Nadine Just
- Anja Prantz B.Sc.
Kooperation: Prof. Dr. Michaela Schmidtke, PD Dr. Christina Ehrhardt (Westfälische Universität Münster)
HerpeSept
HerpeSept – Sepsis-assoziierte Reaktivierung von humanen Herpesviren als Auslöser fulminanten Organversagens
Ethikvotum 4947-10/16
In Zusammenarbeit mit dem Sophien und Hufeland Klinikum Weimar werden Sepsispatienten auf Herpesvirale Reaktivierungsprozesse hin untersucht.
Primäres Ziel der Studie ist die Ermittlung der Seroprävalenz und die Darstellung von Reaktivierungsmustern von humanen Herpesviren unter Sepsispatienten. Die Rezidivrate der durch Herpesviren verursachten Krankheitsprozesse soll ermittelt werden, wobei die Auswirkungen auf Morbidität und Mortalität zu analysieren sind. Aufgrund der unklaren Reaktivierungsrate von humanen Herpesviren ist es aktuell nicht möglich, eine Aussage zur Resistenzlage der Virusinfektionen zu machen. Dahingehend muss die Rolle der antiviralen Therapie unter Sepsispatienten eruiert werden. Aktuell gibt es keine Zahlen über die Art und Häufigkeit der Anwendung von Virostatika unter Sepsispatienten.
Projektleiter: Dr. med. Stefanie Deinhardt-Emmer
Kooperation: Prof. Dr. Andreas Sauerbrei (Institut für Virologie und Antivirale Therapie, UKJ), CA Dr. med. C. Lascho (Klinik für Anästhesie und Intensivmedizin, Sophien und Hufeland Klinikum Weimar).
SignalSept
SignalSept - Untersuchung zur Auswirkung von Chemerin auf intrazelluläres Signaling
Frau Deinhardt-Emmer erhält vom CSCC eine Förderung Ihres Projektes im Rahmen einer Rotationsstelle. Projektbeginn ist der 01.01.2018.
AG Rödel
Entwicklung und Evaluierung neuer molekularbiologischer Nachweisverfahren zur Blutkultur-Schnelldiagnostik und Resistenztestung
Für die Therapie der Sepsis ist die schnelle Einleitung einer effektiven Antibiotikatherapie von entscheidender Bedeutung. Durch die zunehmende Entwicklung von Multiresistenzen bei häufigen Sepsiserregern, z.B. Escherichia coli und S. aureus, deckt die kalkulierte Antibiotikatherapie jedoch immer häufiger das zu erwartende Erregerspektrum nicht optimal ab. Der zeitnahen Diagnose des Erregers und seines Resistenzmusters kommt eine entscheidende Bedeutung zu, um die kalkulierte initiale Therapie möglichst schnell in eine spezifische gezielte Therapie zu überführen. Ein Problem der Blutkulturdiagnostik besteht darin, dass nach dem positiven Signal der Blutkulturflasche in der Regel die Differenzierung des Erregers und die Bestimmung der Antibiotikaresistenz einen weiteren Tag in Anspruch nehmen. Im Rahmen der klinisch-diagnostisch orientierten Forschung der Bakteriologie wird die Anwendung schneller molekularbiologischer Verfahren in der Blutkulturdiagnostik evaluiert.
Entwicklung der automatisierten kulturabhängigen Mikrobiologie
Der Workflow in der bakteriologischen Diagnostik unseres Institutes wird konsequent auf eine automatisierte Probenverarbeitung und -inkubation durch die Inbetriebnahme einer BD Kiestra Work Cell Automation im Jahr 2013 ausgerichtet. Unser Konzept für die Entwicklung automatisierter Prozesse der kulturabhängigen bakteriologischen Diagnostik hat folgende Ziele:
- schnelle Erstellung von Antibiogrammen (therapierelevanter Befund)
- höhere Qualität und Sensitivität der Kulturverfahren durch hochauflösende automatisierte Probenausstriche
- schnelle Diagnose von multiresistenten Erregern (MRE-Erkennung und -Überwachung)
Die Automatisierungseinheit der bakteriologischen Abteilung fungiert als Referenzobjekt von BD KiestraTM.
Typisierung von Bakterien mittels Massenspektrometrie (MALDI-TOF)
Bei Ausbruchsgeschehen nosokomialer Infektionen ist die Aufklärung von Infektionsketten und potentieller Infektionsquellen ein zentrales Instrument, um möglichst schnell gezielte Hygienemaßnahmen zu implementieren, die eine Weiterübertragung der Erreger von Patient zu Patient im Krankenhaus unterbinden. Hierzu zählen insbesondere Infektionen durch multiresistente Erreger (MRSA, VRE und MRGN) und weitere Keime von besonderer Relevanz in Risikobereichen (z.B. Serratia marcescens in der Neonatologie). Zu Aufklärung von Infektionsketten ist die Typisierung von Bakterienstämmen zur Abklärung ihres klonalen Ursprungs unerlässlich. Ein Arbeitsschwerpunkt im bakteriologischen Labor ist die Definition von Parametern für die Bewertung von MALDI-TOF-Spektren zur Typisierung von Bakterienstämmen und die Evaluierung solcher Verfahren im Vergleich zur Genotypisierung.
Wichtige Publikationen
- Sachse S, Bresan S, Erhard M, Edel B, Pfister W, Saupe A, Rödel J (2014) Comparison of multilocus sequence typing, RAPD, and MALDI-TOF mass spectrometry for typing of β-lactam-resistant Klebsiella pneumoniae strains Diagn Microbiol Infect Dis 4, 267-271
- Karrasch M, Rödel J, Mühler N, Edel B, Sachse S, Schmidt KH, Schneider U, Schlembach D, Mentzel HJ, Pfister W, Schleußner E (2015) Ovarian vein thrombosis (OVT) following invasive group A Streptococcus (iGAS) puerperal sepsis associated with expression of streptococcal pyrogenic exotoxin genes speC, speG and speJ Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 184, 127-130
- Otto GP, Kropf M, Rödel J, Lösche W, Rüster C, Claus RA, Sossdorf M, Busch M (2013) Novel approach for bacteremia detection in patients with end-stage renal failure undergoing hemodialysis Int J Artif Organs 36, 742-743
- Otto GP, Kropf M, Sossdorf M, Recknagel P, Lösche W, Rödel J, Claus RA, Busch M (2013) Screening for bacteremia in sepsis and renal failure using hemofilters for renal replacement therapy Infection 41, 387-390
- Otto GP, Sossdorf M, Claus RA, Rödel J, Menge K, Reinhart K, Bauer M, Riedemann NC (2011) The late phase of sepsis is characterized by an increased microbiological burden and death rate Crit Care 15:R183
AG Hoerr
Leitung: PD Dr. rer. nat. Verena Hoerr
Leitende MTA: Yvonne Ozegowski
Mitarbeiter:
Forschungsschwerpunkte:
Wir arbeiten an der Entwicklung hoch moderner MRT Techniken und ausgefeilten Tiermodellen, um das Verständnis von Infektions- und Herzerkrankungen, sowie deren Diagnostik und analytische Verfahren zu verbessern. Unsere Schwerpunkte liegen in den folgenden Techniken:
MRT Techniken zur Quantifizierung der Herzklappenzerstörung bei einer infektiösen Endokarditis (Innovative Medizinische Forschung)
Infektiöse Endokarditis ist eine schwerwiegende Erkrankung des Herzen und wird zumeist durch Staphylococcus aureus verursacht. Sie zeichnet sich durch septische Vegetationen an der Oberfläche des Endokards aus und führt zu einer schwerwiegenden Zerstörung der Herzklappen. An der Ausbildung dieser Infektion ist ein großes Repertoire unterschiedlicher S. aureus Virulenzfaktoren beteiligt (Oberflächenproteine, Exotoxine sowie modullierende Faktoren, die die Wirtszellen aktivieren und Gewebe-zerstörend wirken). In diesem Projekt entwickeln wir neue MRT Techniken wie z. B. ‘self-gated’ cinematische UTE (ultra-short echo time) Sequenzen und 4D Phasenkontrast Methoden um die Zerstörung der Herzklappen bei einer infektiösen Endokarditis monitoren, analysieren und quantifizieren zu können
Ausgewählte Publikationen zum Projekt
- Krämer M, Motaal AG, Herrmann KH, Löffler B, Reichenbach JR, Strijkers GJ, Hoerr V. Cardiac 4D phase-contrast CMR at 9.4 T using self-gated ultra-short echo time (UTE) imaging. J Cardiovasc Magn Reson. 2017;19(1):39.
- Motaal AG, Noorman N, de Graaf WL, Hoerr V, Florack LM, Nicolay K, Strijkers GJ. Functional imaging of murine hearts using accelerated self-gated UTE cine MRI. Int J Cardiovasc Imaging. 2015;31(1):83-94.
- Bovenkamp PR, Brix T, Lindemann F, Holtmeier R, Abdurrachim D, Kuhlmann MT, Strijkers GJ, Stypmann J, Hinrichs KH, Hoerr V. Velocity mapping of the aortic flow at 9.4 T in healthy mice and mice with induced heart failure using time-resolved three-dimensional phase-contrast MRI (4D PC MRI). MAGMA. 2015;28(4):315-27.
- Ring J, Hoerr V, Tuchscherr L, Kuhlmann MT, Löffler B, Faber C. MRI visualization of Staphyloccocus aureus-induced infective endocarditis in mice. PLoS One. 2014;9(9):e107179.
- Hoerr V, Nagelmann N, Nauerth A, Kuhlmann MT, Stypmann J, Faber C. Cardiac-respiratory self-gated cine ultra-short echo time (UTE) cardiovascular magnetic resonance for assessment of functional cardiac parameters at high magnetic fields. J Cardiovasc Magn Reson. 2013;15(1):59.
Kontrastmittelentwicklung zur Detektion von S. aureus Infektionen (DFG/Transregio34 (C14))
Aufgrund seiner Vielzahl an Virulenzfaktoren ist S. aureus ein wichtiger Erreger bei der Entstehung schwerer Infektionen wie Osteomyelitis und Endokarditis. Um diese Infektionen effizient zu behandeln, sind schnelle und zuverlässige diagnostische Methoden von großer Bedeutung. Bis heute gibt es jedoch keinen spezifischen Marker, um bakterielle Pathogene zu markieren und zu detektieren. Die Unterscheidung zwischen Infektion und steriler Inflammation sowie die Identifizierung des ursächlichen Erregers an schwer zu erreichenden Infektionsorten ist weiterhin ein Hauptanliegen in der klinischen Diagnostik. Kürzlich entwickelten wir ein Protokoll zur Markierung des S. aureus Pathogens mit Eisennanopartikeln, wodurch wir den Erreger mittels MRT in vivo verfolgen konnten. In diesem Projekt werden wir unsere Markierungsstrategie weiter ausbauen mit dem Ziel, ein Pathogen-spezifisches Kontrastmittel für S. aureus zu entwickeln.
Ausgewählte Publikationen zum Projekt
- Hoerr V, Tuchscherr L, Hüve J, Nippe N, Loser K, Glyvuk N, Tsytsyura Y, Holtkamp M, Sunderkötter C, Karst U, Klingauf J, Peters G, Löffler B, Faber C. Bacteria tracking by in vivo magnetic resonance imaging. BMC Biol. 2013;11:63.
- Hoerr V, Faber C. Magnetic resonance imaging characterization of microbial infections. J Pharm Biomed Anal. 2014;93:136-46.
CEST-MRT zur Identifizierung und Bewertung von Zonen der Inflammation (DFG/SFB656 (PM 21)
MRT Techniken mittels Magnetisierungs-Sättigungs-Transfer eignen sich für die Detektion metabolischer Prozesse aufgrund ihrer hohen Sensitivität bezüglich Konzentrations- und pH-Wert-Änderungen. Durch exogene Glukose-Gabe kann insbesondere Glukose in Arealen erhöhter Stoffwechselaktivität angereicht und ein erhöhter CEST (chemical exchange saturation transfer)-Effekt gemessen werden. In dieser Studie wird glucoCEST MRT für die frühe Erkennung und Differentialdiagnose einer renalen Transplantatvaskulitis implementiert und validiert.
Ausgewählte Publikationen zum Projekt
- Kentrup D, Bovenkamp P, Busch A, Schuette-Nuetgen K, Pawelski H, Pavenstädt H, Schlatter E, Herrmann KH, Reichenbach JR, Löffler B, Heitplatz B, Van Marck V, Yadav NN, Liu G, van Zijl PCM, Reuter S, Hoerr V. GlucoCEST magnetic resonance imaging in vivo may be diagnostic of acute renal allograft rejection. Kidney Int. 2017; 92(3):757-764.
- Busch A, Kentrup D, Pawelski H, Yadav N, Liu G, van Zijl PCM, Reuter S, Hoerr V. GlucoCEST as method for early detection of renal allograft rejection. ISMRM: 23rd International Society of Magnetic Resonance in Medicine, Toronto, Canada, 2015.
Abschlussarbeiten
Von Zeit zu Zeit besteht die Möglichkeit zur Anfertigung von Bachelor-, Master- und Disserationsarbeiten im Bereich der:
- Molekularen Bildgebung (insbesondere der molekularen MRT)
- Sequenzentwicklung und Datenanalyse (insbesondere zu den Themen 4D Fluss und CEST)
Ansprechpartner: PD Dr. rer. nat. Verena Hoerr ( )
Abgeschlossene Arbeiten:
- Philipp Bovenkamp (MSc in Physics)
"Zeitaufgelöste 3D-3D Flussmessung am Mäuseherzen mittels MRT" - Philipp Bovenkamp (PhD in Physics)
"4D-Phasenkontrast- und Magnetisierungs-Sättigungs-Transfer-MRT zur Charakterisierung des vaskulären Systems" - Jana Bödicker (BSc in Biotechnology)
"Molekulare und funtionelle MRT zur Untersuchung akuter Staphylococccus aureus Infektionen in vivo" - Annika Busch (Msc in Physics)
"GlucoCEST: Magnetisierungs-Sättigungs-Transfer als Methodik zur Untersuchung der renalen Transplantatvaskulitis" - Markus Finke (MD)
"Intrazelluläre SPIO-Markierung humaner T-Lymphozyten" - Sara-Sophie Hübner (MD)
"MRT-Charakterisierung einer CVB3-induzierten Kardiomyopathie am Mausmodell" - Julian Vogel (BSc in Physics)
"MRT-Methoden zur Charakterisierung der diastolischen Dysfunktion im Mausmodell"