Promotionsstipendien I/2023

Thema: "Sensitivity of the reward-system in patients with Parkinson’s disease after STN-DBS"

Zusammenfassung:
Das idiopathische Parkinsonsyndrom ist die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung weltweit (National Library of Medicine. 2021). Im Rahmen dieser Erkrankung tritt eine verminderte neuronale Aktivität in Regionen der Belohnungsverarbeitung und -vorhersage sowie eine Reduktion der mesencephal-striatalen Konnektivität auf. Eine Therapieoption, die zu einer erhöhten Konnektivität und einer damit korrelierenden Besserung der Bradykinese/Rigidität führt, ist die Tiefe Hirnstimulation (TSH, engl. DBS) mit Implantation von einer Elektrode im Nucleus subthalamicus. Die Bewertung des Erfolges einer DBS-Implantation bzw. der Stimulation richtet sich in erster Linie nach der Verbesserung der motorischen Symptome. Gelegentlich werden auch kognitive Symptome wie Konzentrationsfähigkeit oder Stimmung berücksichtigt. Auswirkungen auf das Reward-System, welche aufgrund der anatomischen und funktionellen Beziehungen mit sehr hoher Wahrscheinlichkeit vorhanden sind, sind bisher nicht systematisch erforscht noch werden sie in der Behandlung berücksichtigt. Aus diesem Grund ist es Ziel meiner Studie zu untersuchen, ob (1) bei Patienten mit idiopathischen Parkinson-Syndrom eine verminderte Sensitivität des Belohnungssystems besteht, (2) diese durch die DBS-Implantation bzw. (3) die Stimulationsparameter verändert wird. Dies soll mit Methoden der funktionellen Bildgebung (EEG und MEG) und einem Paradigma zur Untersuchung des Reward-Systems erstmals systematisch untersucht werden. Die Erkenntnisse sollen dazu beitragen, Veränderungen des Belohnungssystems bei Parkinsonpatienten vor, nach und während einer Therapie mit DBS besser zu verstehen und insbesondere einen neuen Zielparameter für die Stimulationsparameter zur Verfügung zu stellen.

Inhalt 1

Promotionsstipendien I/2023

Thema: "Testung der Wirkeffizienz antifungaler und/oder antiviraler Substanzen während Influenza A Virus und/oder Aspergillus fumigatus Infektion in vitro"

Zusammenfassung:
Influenza A Virus (IAV) Infektionen sind für Erkrankungen mit schweren Verläufen im Menschen, teilweise mit Todesfolge, verantwortlich. Gefährdet sind immunsuppremierte Personen, v. a. wenn Koinfektionen mit Bakterien oder Pilzen auftreten. Unter den Vertretern der Pilze verursachen Aspergillus (A.) spp., insbesondere A. fumigatus, pulmonale Asperillosen. Diese sind aufgrund häufig verzögerter Diagnose und fehlender antipathogener Therapeutika schwer behandelbar. Neue Studien zeigen, dass antifungal wirkende Substanzen, v. a. Triazole, auch die IAV Replikation hemmen. Allerdings ist wenig über deren Wirkung auf die Pathogene während der Koinfektion bekannt. Auch ist die kombinatorische Verwendung von antiviral und antifungal wirkenden Substanzen in Bezug auf molekulare Mechanismen der Wirtszelle und auf Pathogenlast wenig erforscht. Im Rahmen dieser Arbeit sollen antiviral und/oder antifungal wirkende pharmazeutische Substanzen in einem neu etablierten in vitro IAV/A. fumigatus Koinfektionsmodell hinsichtlich ihrer Wirkung auf Pathogenlast, pathogeninduzierte molekulare Mechanismen der Wirtszelle und Wirtsabwehr, inklusive Zellschädigung, charakterisiert werden. Ziel ist es, negative bzw. antagonistische Effekte der Testsubstanzen auf mögliche Pathogen-Wirt-Interaktionen zu identifizieren.

Promotionsstipendien I/2023

Thema: "Zwischen Beziehungsaufbau und Grenzüberschreitung in der Arzt-Patient-Beziehung"

Zusammenfassung:
Sexuelle Grenzverletzungen von Ärzt:innen gegenüber Patient:innen sind lange kaum Gegenstand wissenschaftlicher Auseinandersetzung gewesen. Die Häufigkeit solcher Vorkommnisse und mögliche psychische Folgen für Betroffene zeigen jedoch die Relevanz dieses Themas [1, 2]. Dass sexuelle Handlungen zwischen Ärzt:innen und Patient:innen nicht mit dem ärztlichen Berufsethos übereinstimmen, ist Konsens verschiedener ethischer Codizes und Richtlinien [3]. Aber sexuellen Grenzverletzungen geht meist eine Folge stetig eskalierender, anfänglich unverfänglicher Grenzüberschreitungen voraus, die eine Grauzone darstellen [4]. Die Abgrenzung unangemessenen Verhaltens Patient:innen gegenüber ist situationsabhängig und auch in der Literatur nicht eindeutig [3]. Gleichzeitig sind Ärzt:innen in der Pflicht, für die Wahrung einer professionellen Distanz und einen verantwortungsvollen Umgang mit dem Vertrauen der Patient:innen zu sorgen [5]. Diese Arbeit soll einen Überblick darüber geben, wie die Grenzen der Arzt-Patient-Beziehung berufsrechtlich geregelt sind. Im Weiteren soll untersucht werden, wie Medizinstudierende grenzüberschreitendes Verhalten in konkreten Situationen der ärztlichen Praxis bewerten.

Promotionsstipendien I/2023

Thema: "Trophoblastäre Epithelial-Mesenchymale-Transition mit konsekutiver Fibrose: Eine Ursache für die reduzierte Plazentafunktion in hyperglykämischen Schwangerschaften?"

Zusammenfassung:
Die perinatale Mortalität ist insgesamt weiter rückläufig und liegt in Deutschland aktuell bei 0,55%. Bei Schwangeren mit präexistentem Diabetes dagegen, ist die perinatale Sterblichkeit, trotz der verbesserten Versorgung, unverändert hoch und liegt in verschiedenen Studien aus dem europäischen Raum bei 1,5 bis 2%. Oft kommt es dabei in Terminnähe zu einem plötzli- chen Versagen der plazentaren Funktion und die Kinder versterben im Mutterleib. Dabei grei- fen die üblichen Überwachungsinstrumente der Geburtshilfe nicht. Auch histologisch können in diesen Plazenten nicht die für Plazentainsuffizienz typischen Verä derungen nachgewiesen werden. Jedoch wurde in wenigen Studien eine vermehrte Fibrose dieser Plazenten aufgezeigt. Funktionelle Studien zeigen zudem, eine eingeschränkte Oxygenierung in diabetischen Plazenten. Es ist bekannt, dass unter dem Einfluss einer Hyperglykämie in verschiedenen Organen Fibrose entsteht. Es wird funktionelles epitheliales Gewebe durch Bindegewebe ersetzt, was mit einem Funktionsverlust einhergeht. Wir wollen in vitro und in der Immunhistochemie untersuchen, ob Glukose in Trophoblastzellen und in der Plazenta Epithelial-Mesenchymale- Transition (EMT) und die Entstehung von Fibrose induzieren kann.

Promotionsstipendien I/2023

Thema: "Erfassung von Alterseffekten und konvergenter Validität der VR-basierten Erfassung der visuellen Verarbeitungsgeschwindigkeit"

Zusammenfassung:
Neuropsychologische Verfahren, die zur Erfassung von kognitiven Veränderungen z.B. durch Alterungsprozesse oder neurologische Erkrankungen eingesetzt werden, sind bis heute zumeist Papier-Bleistift-Tests (Chen, Stromer, et al., 2020; Prange, Sonntag,
et al., 2022). Zu den wichtigsten etablierten neuropsychologischen Standardtests der zählt der Trail-Making-Test (TMT; Talwar, Natasha, et al., 2020). Im Untertest TMT-A werden aufsteigend Zahlen verbunden und er soll die kognitive Verarbeitungsgeschwindigkeit messen. Im Untertest TMT-B müssen abwechselnd Zahlen und Buchstaben verbunden werden. Ausgefüllte Testbögen für den TMT-A und TMT-B finden sich in den Bildanlagen Abb.1, Abb. 2. Das Verhältnis der Bearbeitungszeit von TMT-A und B wird verwendet, um Aufgabenwechsel-Fähigkeit zu erfassen. Der Test bildet z.B.: Veränderungen der Verarbeitungsgeschwindigkeit zunehmendem Alter gesunder Probanden ab, was auch in Untersuchungen der betreuenden Arbeitsgruppe (Ruiz-Rizzo et al., 2019) belegt wurde. Es bestehen allerdings entscheidende Nachteile dieser Papier-und-Bleistift-Version des Tests. So stellt er erstens recht hohe handmotorische Anforderungen an die untersuchten Probanden, die z.B. nach einem Schlaganfall, oder auch durch altersbedingte motorische Veränderungen nicht selten Probleme haben, schnell mit einem Stift zu hantieren. Dies stellt bei einem nicht unerheblichen Anteil der Getesteten die Validität in der Testung Frage. Zweitens wird nur die Gesamtdauer der Bearbeitung erfasst. Potentiell relevante Zusatzinformationen, wie die Dauer der Bearbeitung einzelner Schritte der Aufgabe, wird nicht erfasst. Drittens ist eine Instruktion und Auswertung durch einen Untersucher notwendig, was zu Variationen in Instruktion und Auswertung führen kann. Weitergehende Möglichkeiten bietet die Nutzung innovativer Virtual Reality Methoden (z.B. De Luca et al., 2019; Ijaz, Kiran, et al. 2019). Konkret lässt sich in einer für eine VR-Brille adaptierten TMT-Version die jeweilige Suchaufgabe visuell in das Blickfeld der Probanden projizieren (z.B. Jyotsna et al. 2020; Plotnik et
al., 2021). Mit einer in die Brille integrierten Blickmessgerät („Eyetracker“) können Blickbewegungen und Fixationen während der Aufgabe aufgezeichnet und ausgewertet werden. Einerseits kann so „reiner“ und unabhängiger von motorischen Fähigkeiten die kognitive Verarbeitungsgeschwindigkeit gemessen werden (mit Ausnahme von Patienten mit Blickparese). Zweitens liefert die Aufzeichnung der Blickbewegungen während der Lösung der Aufgaben separate Information über viele einzelne, potentiell relevante Parameter. Hierzu gehört die separate Aufzeichnung der Dauer von Fixationen auf den verwendeten Reizen, von Geschwindigkeit, Länge und Landepunkten der Blicksakkaden, sowie von Variationen in der Pupillenweite. Solche Informationen könnten in Zukunft im klinischen Alltag wichtig werden, sollte sich z.B. herausstellen, dass sich bestimmte Variablen im Alter oder bei bestimmten Erkrankungen verändern. Drittens erlaubt die Methodik eine komplett automatisierte Instruktion und Auswertung sowie Unabhängigkeit von Umgebungsbeleuchtungsbedingungen und somit eine höhere Standardisierung der Testung als die Papier-und-Bleistift-Version und die Tablet-basierte Version.

Promotionsstipendien I/2023

Thema: "Untersuchung der Ligandenselektivität – Mechanismus retinaler CNG-Kanäle"

Zusammenfassung:
Retinitis Pigmentosa ist die häufigste Form der hereditären Netzhautdegeneration. Betroffene verlieren aufgrund des Untergangs von Photorezeptorzellen progressiv ihre Sehkraft und erblinden schließlich in vielen Fällen. Noch gibt es keine Standardtherapie. Ein vielversprechender Therapieansatz ist die selektive Inhibition von CNG-Kanälen, da bei Patienten häufig eine Erhöhung der intrazellulären cGMP-Konzentration in den Stäbchen festgestellt wurde. Um Stoffe mit der nötigen Stäbchenkanalselektivität zu finden ist es sinnvoll, die cGMP-Interaktionen mit der Bindestelle der beiden CNG-Kanalisoformen zu charakterisieren, um die darauffolgende Kanalaktivierung besser zu verstehen. In Kooperation mit G. Künze (Institute for Drug Discovery Leipzig) sind Docking-Experimente und Computersimulationen durchgeführt worden. So konnten Interaktionen von cGMP mit den retinalen CNG-Kanalbindungsstellen dargestellt werden, die eine relevante Rolle bei der Ligandenbindung spielen. Es we den elektrophysiologische Messungen von CNG-Kanälen mit mutierter Bindungsstelle durchgeführt. Das neugewonnene Verständnis der Ligandenbindung dient als Grundlage der Entwicklung neuartiger, selektiver cGMP-Analoga.

Promotionsstipendien I/2023

Thema: "Untersuchungen zu Induktion und Verzögerung von Seneszenz im Modell humane Plazenta-Explantate (Stichwort: Therapy-induced senescence, TIS)"

Zusammenfassung:
Im Placenta-Labor bietet sich die besondere Möglichkeit, Plazenten direkt nach der Geburt in vitro zu kultivieren und somit ein humanes Modellsystem zu untersuchen. Hierfür werden Explantate über einen Zeitraum von bis zu zwei Wochen unter verschiedenen Bedingungen kultiviert. Es ist bekannt, dass der Syncytiotrophoblast (STB) in den ersten Tagen zunächst degeneriert und danach vom Cytotrophoblasten (CTB) wieder funktionell aufgebaut werden kann (1,2). Chuprin, 2013, zeigten, dass der STB im Gegensatz zum CTB sowohl Phänotyp als auch Marker für Seneszenz zeigt. Die Degeneration und Regeneration des STB aus dem CTB in Kultur unterliegt somit Seneszenz-Prozessen, die mit dem Fokus untersucht werden sollen, in welchem Umfang die Seneszenz der Plazentazotten gehemmt bzw. induziert werden kann. Dafür sollen Explantate unter verschiedenen Bedingungen mit Hinblick auf Induktion und Hemmung kultiviert werden und das Gewebe auf Seneszenzmarker untersucht werden. Geplant sind immunhistochemische Färbungen, Vitalitäts- und Hormonanalysen sowie elektronenmikroskopische Untersuchungen der Transformation der Mitochondrien als Marker für Seneszenz. Des Weiteren sind PCR-Analysen auf Seneszenzmarker im Gewebe sowie in extrazellulären Vesikeln aus Kulturüberständen angedacht.

Promotionsstipendien I/2023

Thema: "Untersuchung der Eignung des Nachweises von HPV16 DNA in zellfreier DNA aus Serum und Peritonealspülflüssigkeit als Biomarker für das Zervixkarzinom"

Zusammenfassung:
Das Zervixkarzinom (CxCa) bietet aufgrund der Humanen Papilloma Virus (HPV)-bedingten Karzinogenese den seltenen Vorteil von spezifischen (HPV-abgeleiteten) Markern. Dadurch ist eine hochsensitive, molekulare Diagnostik der Tumorausdehnung möglich, deren klinische Relevanz jedoch nur für die Früherkennung geklärt ist. Ziel meiner Promotion und des beantragten Projektes ist es, den Nachweis von HPV16 DNA in zellfreier DNA (cfDNA) mittels qPCR in der Arbeitsgruppe zu etablieren und an Serum- bzw. Bauchraumspülflüssigkeiten anzuwenden. Während es bereits Daten zur Korrelation des Vorkommens von HPVFragmenten in cfDNA im Blut gibt und diese zum Vergleich der im Projekt gewonnen Daten herangezogen werden können, wurden bisher keine Studien zur cfDNA aus Bauchraumspülflüssigkeiten publiziert. Im zellulären Anteil der Bauchraumspülflüssigkeiten soll durch die Quantifizierung von HPV16 zusätzlich das Vorliegen disseminierter Tumorzellen
überprüft werden.

Promotionsstipendien I/2023

Thema: „Evaluation innovativer diffusionsgewichteter Sequenzen mit verkürzter Akquisitionszeit und verbesserter Bildqualität in der Ganzkörper-Magnetresonanztomografie bei Kindern und Jugendlichen“

Zusammenfassung:
Zunehmend ist die Ganzkörper-Magnetresonanztomografie (GK-MRT) bei Kindern und Jugendlichen aufgrund der guten Bildqualität, dem hohen Weichteilkontrast und der fehlenden Belastung durch Röntgenstrahlung eine wichtige Screeningmethode in der Bildgebung. Diffusionsgewichtete Sequenzen (DWI) sind ein wesentlicher Bestandteil der GK-MRT und charakterisieren mit den Apparent Diffusion Coefficient (ADC)-Werten die Eigenschaften von Geweben. Insbesondere durch die DWI-Sequenz kann eine GK-MRT Untersuchung über eine Stunde dauern, was für Kinder und Jugendliche sehr belastend sein kann. Mit einer DWI-Sequenz, die eine innovative simultane Multislice Technik (Simultane Multislice - SMS) implementiert hat, lässt sich die Untersuchungszeit deutlich reduzieren.
In unserer prospektiven monozentrischen Beobachtungsstudie wird eine DWI mit SMS mit der korrespondierenden standardmäßigen DWI (sDWI) bei Kindern und Jugendlichen mit der klinischen Indikation für eine GK-MRT qualitativ und quantitativ verglichen, um die Hypothese zu bestätigen, dass die DWI mit SMS eine höhere Bildqualität mit genauen ADC-Werten bei kürzerer Akquisitionszeit in der GK-MRT hat. Somit könnten mit Hilfe dieser Sequenz Läsionen sicherer und effektiver detektiert und dementsprechend eine notwendige Therapie zügig eingeleitet werden. Durch das kürzere Untersuchungsprotokoll würde sich die Akzeptanz der Untersuchungsmethode bei Kindern und Jugendlichen steigern lassen, was sich zusätzlich günstig auf die Bildqualität auswirkt und die Dauer einer Anästhesie, sofern erforderlich, reduziert.

Promotionsstipendien I/2023

Thema: "Characterization of binding properties of S1Pcarriers and composition of von Willebrand factor in native conditions in septic patients"

Zusammenfassung:
Flow induced dispersion analysis provides a promising option for a better understanding of the interaction of proteins with low molecular weight ligands or for determination of the hydrodynamic radius of a protein as measurand for molecular composition and size. In this project we will focus on the interaction of the lipid mediator sphingosine-1-phosphate with its carrier proteins, human serum albumin and high density lipoprotein. All of these molecules are crucially involved in regulation of human host response towards infection. A better understanding of binding characteristics under native conditions will results in a better understanding of the function of bound S1P at either serum albumin or lipoprotein, of which both proteins are undergoing a variation in concentration as well as shift in distribution of bound S1P, as we assume from established mass spectrometric methods. Moreover, we profile the lipoprotein composition using the novel FIDA-technique to overcome limitations of cholesterol measurements. At the end, we develop a rapid and sensitive approach for instant measurement of size and composition of another acute phase protein, von Willebrand factor, which is also a predictor of unfavourable outcome of septic patients when circulating in unprocessed high molecular weight isoforms.

Promotionsstipendien I/2023

Thema: "Molekulare Mechanismen der Midostaurin-vermittelten choleretischen Effekte bei entzündlichem Lebersagen"

Zusammenfassung:
Die Sepsis ist eine lebensbedrohliche Organdysfunktion an denen schätzungsweise 48.9 Millionen Menschen jährlich erkranken und hat trotz intensivmedizinischen Möglichkeiten immer noch eine durchschnittliche Mortalität von knapp 20%. Das Projekt „Molekulare Mechanismen der Midostaurin-vermittelten choleretischen Effekte bei entzündlichem Leberversagen“ befasst sich mit der pharmakologisch-molekularbiochemischen Frage, wie eine gezielte Inhibition der PKCα durch Midostaurin vor exkretorischem Leberversagen schützt. Dabei wird sich eines etablierten Sepsis-Maus-Modells bedient, bei welchem anhand Leberperfusionen, durchgeführt mit Puffer- oder Cytokinlösungen sowie teilweisem Zusatz von Midostaurin, und anschließender quantitativer Proteinanalytik mittels Western Blot und histologischer Begutachtung der Gewebsintegrität der molekulare Wirkmechanismus des Midostaurins in Abgrenzung zum PKCα-Knockout eruiert werden soll. Hierzu werden Wildtyp und PKCα-Knockout-Mäuse mit beschriebenem Prozedere untersucht. Die gesammelten Ergebnisse sollen anschließend auf einen Zusammenhang zu anderen Erkrankungen mit eingeschränkter Leberfunktion anhand pathologischer Restmaterialien untersucht werden.

Promotionsstipendien I/2023

Thema: "Die Rolle der Tumorstammzellen in intrakraniellen Mammakarzinommetastasen"

Zusammenfassung:
Weltweit werden Metastasen für bis zu 90% der Krebstodesfälle verantwortlich gemacht. Besonders Tumorabsiedlungen im Gehirn stellen Ärzt:innen und Forscher:innen dabei durch ihre hohe Letalität und schwierige therapeutische Erreichbarkeit bis heute vor besondere Herausforderungen. Mammakarzinome zählen dabei nicht nur zu den häufigsten Krebsformen weltweit, sondern auch zu den am häufigsten ins Hirn metastasierenden Primärtumoren. Sie sind daher sowohl aus wissenschaftlicher als auch aus therapeutischer Sicht von besonders hohem Interesse. Dabei sind viele Aspekte der Tumor- und Metastasenentstehung bis heute nicht vollständig geklärt. Undifferenzierte Tumorzellen mit nahezu unbegrenztem Selbsterneuerungspotential, sogenannte Tumorstammzellen, stehen hier im Fokus der Forschung der letzten Jahre. Ihnen wird eine zentrale Rolle in der Entstehung und Streuung von Neoplasien zugeschrieben. Im Rahmen dieser Arbeit soll das Vorkommen von Tumorstammzellen in intrakraniellen Mammakarzinommetastasen und ihre Rolle im Metastasierungs- und Tumorbildungsprozess in vitro und in vivo untersucht werden.

Promotionsstipendien I/2023

Thema: "Veränderungen des zentralen Belohnungssystems im Post-COVID-Fatigue Syndrom"

Zusammenfassung:
Mehr als 15% der Patient:innen mit vermeintlich nur leichtem SARS-CoV-2-Krankheitsverlauf sind in der Folge von einer chronischen Form betroffen, dem Post-COVID-Syndrom. Über Monate leiden diese Patient:innen unter Fatigue, kognitiven Einschränkungen, Tagesmüdigkeit, Schmerzen, sowie autonomen Funktionsstörungen. Zusammengefasst spricht man von einem chronischen Fatigue-Syndrom (CFS). Bekannt ist dieser Symptomkomplex bereits als Folge von Viruserkrankungen (u.a. nach EBV-Infektionen) oder im Rahmen neurodegenerativer Erkrankungen (u.a. Multiple Sklerose). Die Lebensqualität, sowie die Teilhabe an der Gesellschaft der Betroffenen ist stark eingeschränkt. Es gibt Hinweise auf Veränderungen im zerebralen Belohnungssystem, welches ein wichtiger Modulator von Lernprozessen und integraler Bestandteil verschiedener homöostatischer Regelprozesse, u.a. der Schlafregulation, ist. Inwiefern und warum zerebrale Regelkreise im Post-COVID-Fatigue Syndrom verändert sind, ist bisher unbekannt. Trotz intensiver Forschung können den Betroffenen bisher nur verhaltenstherapeutische Maßnahmen angeboten werden. In meiner Arbeit werden behaviorale Befunde bei klinischen Einschränkungen, wie Kognitionsdefiziten, Antriebsstörungen und schwerer Tagesmüdigkeit im Rahmen eines Post-COVID-Syndroms, mit der Untersuchung zerebraler Netzwerke und regionaler zerebraler Aktivierung im funktionellen MRT kombiniert. Die Ergebnisse sollen helfen, den Pathomechanismus der zum Teil schweren klinischen Funktionseinschränkungen der PostVeränderungen des zentralen Belohnungssystems im Post-COVID-Fatigue Syndrom COVID-Fatigue Patient:innen (PC-CSF) besser zu verstehen, um mit diesem Verständis auch
den Weg für neue Therapieoptionen zu ebnen.

Promotionsstipendien I/2023

Thema: "Histologische und molekularbiologsiche Untersuchung des Sakrums"

Zusammenfassung:
Ziel des Projektes ist die erstmalige Analyse der Knochenstruktur und des Knochenstoffwechsels bei Fragilitätsfrakturen des Sakrums nach Bagatelltrauma älterer Patienten. Diese Verletzungen treten aufgrund des demographischen Wandels immer häufiger auf und sind aus mehreren Gründen relevant. Sie werden häufig nicht diagnostiziert, sind mit starken Schmerzen assoziiert, stellen mindestens zeitweise eine große Einschränkung der Lebensqualität dar und bringen zudem aufgrund der verminderten Mobilität und damit einhergehender Pflegebedürftigkeit auch einen großen Kostenfaktor für das Gesundheitssystem mit sich. Das Risiko für Fragilitätsfrakturen des Sakrums steigt aufgrund der Knochenrarifizierung und der Bildung sogenannter Alar voids mit dem Alter. Diese besonderen Strukturen sind jedoch bisher noch nicht eingehend untersucht. Daher sollen die histologischen und molekularbiologischen Änderungen des Os sacrum im Alter und rund um den Bruch betrachtet werden. Diese Analysen werden erstmalig detaillierte Informationen zu den Alar voids und dem Knochenstoffwechsel bei Fragilitätsfrakturen im Vergleich zu traumatischen Frakturen liefern.

Promotionsstipendien I/2023

Thema: "Analyse nicht-kodierender RNA in trophoblastären Zelllinien und deren extrazellulären Vesikeln"

Zusammenfassung:
Das Placenta-Labor arbeitet aktuell am DFG-Projekt „Embryonale nicht-kodierende RNAs (ncRNAs) in der menschlichen Plazenta und dem mütterlichen Blutkreislauf“. Die ncRNAs haben posttranskriptionelle regulatorische Funktionen in fast allen Zellen des Organismus. Unsere Arbeitsgruppe hat gezeigt, dass ncRNAs vom Syncytiotrophoblast in der Placenta in großen Mengen mittels extrazellulärer Vesikel (EV) in den mütterlichen Blutkreislauf freigesetzt werden und somit zu entfernten Zellen gelangen, in welchen sie eine Wirkung entfalten können. Im DFG-Projekt wurden mittels RNA-Sequenzierung ncRNA identifiziert, die selektiv in den EV an- oder abgereichert werden. Das Ziel meiner Arbeit ist es, funktionelle Tests zu diesen ncRNAs an trophoblastären Zelllinien vorzubereiten und (bei ausreichender Zeit) zu beginnen. Dazu werde ich zunächst die Expression ausgewählter ncRNAs in den entsprechenden Zellen sowie deren EV mittels quantitativer Echtzeit-PCR (qPCR) ermitteln und mit den Expressionsmustern primärer Trophoblastzellen vergleichen. Anschließend sollen ncRNAs in diesen Zelllinien inhibiert oder überexprimiert und ihre Reaktionen darauf untersucht werden. NcRNAs in EV könnten zukünftig aus peripheren Blutproben Schwangerer als Biomarker für eine regelrechte Placentaentwicklung dienen.

Promotionsstipendien I/2023

Thema: "Veränderungen der Chlorid-Kotransporter NKCC1 und KCC2 neuraler Stamm- und Vorläuferzellen in Glioblastomen"

Zusammenfassung:
Glioblastome gehören zu den hoch malignen Neoplasien des Hirns, deren Ursprung und Entwicklung noch weitestgehend unklar ist. In diesem Zusammenhang stehen endogene Stammzellen der subventrikulären Zone im Vordergrund, die durch abnormale Proliferation und Migration entarten und in Folge dessen Glioblastome ausbilden können. Die zugrundeliegenden Mechanismen sind jedoch völlig unklar und im Fokus der vorliegenden Untersuchungen. Unsere Arbeitsgruppe konnte bereits nachweisen, dass das GABAerge System, insbesondere die Chlorid-Kotransporter NKCC1 und KCC2, eine entscheidende Rolle bei der Aktivierung und Migration von Stamm- und Vorläuferzellen spielen. Aufgrund der hohen regulatorischen Bedeutung der Chlorid-Kotransporter in Bezug auf das Schicksal der Stammzellen, soll im vorliegenden Antrag die Rolle von NKCC1 und KCC2 in humanen Glioblastomen untersucht werden. Eine Dysregulation von NKCC1 und KCC2 könnte zu tumorgenerischen Prozessen und zu einer Entartung der Stammzellen führen. In dem vorliegenden Projekt sollen NKCC1/KCC2 sowie typische Stammzellmarker in humanen Glioblastomen auf RNA und Proteinebene nachgewiesen und mit klinischen Daten korreliert
werden. Zusätzlich soll die Ko-lokalisation von NKCC1/KCC2 auf humanen Glioblastomstammzellen in situ und in vitro nachgewiesen werden. Dabei wird der Hypothese nachgegangen, dass die Kotransporter vornehmlich auf Stamm- und Vorläuferzellen exprimiert werden und eine Veränderung der Kotransporterexpression mit der Malignität und Abnahme des Überlebens der Patienten korreliert. Eine abnormale Regulation der Kotransporter deutet auf ein gestörtes GABAerges System als wichtigstes inhibitorische Neurotransmittersystem im ZNS hin. Ziel des vorliegenden Antrags ist das Aufdecken neuer Regelmechanismen, die zu einer erhöhten Malignität der Glioblastome führen um demzufolge neue Therapieoptionen entwickeln zu können.

Promotionsstipendien I/2023

Thema: "Untersuchungen zur räumlichen Beziehung von CAF-Aktivierung, Remodeling der Laminin-γ2-Kette und Invasionsmuster im OSCC mittels Multiplex-Immunfluoreszenz-Markierung"

Zusammenfassung:
Orale Plattenepithelkarzinome haben eine schlechte Prognose und eingeschränkte Therapieoptionen. Kenntnisse zu biologischen Prozessen in der Invasionsfront sind wichtig für die Entwicklung neuer Therapieansätze. Eine entscheidende Rolle für die Bildung des invasiven Tumorzellphänotyps und die Modulation des Wuchsmusters hat die Reorganisation hemidesmosomaler Komponenten in der Basalmembran. Ein zentrales „Ankerprotein“ ist hier das heterotrimere Laminin332. Insbesondere für dessen γ2-Kette (Lnγ2) ist im Karzinom eine Synthesesteigerung, cytoplasmatische Akkumulation und Sekretion mit anschließender
proteolytischer Bildung migrationsfördernder Fragmente bekannt. Es wird postuliert, dass karzinomassoziierte Fibroblasten (CAF) diesen Prozess regulieren, hierüber Einfluss auf den Tumorzellphänotyp (Epitheliale-Mesenchymale Transition / EMT) nehmen und damit Invasionsmuster und Malignitätsgrad definieren. Im Projekt sollen über eine Multiplex- Immunfluoreszenz-Markierung, spatial phenotyping und maschinelle Bildanalyse die räumliche Verteilung von Stromaaktivierung, Lnγ2-Reorganisation, EMT und Invasionsmuster, insbesondere des Tumor budding, im histologischen Karzinompräparat analysiert und tumorbiologisch relevante Zusammenhänge identifiziert werden.