Allwang, Manuel
CSCC
Promotionsstipendien II/2021
Thema:„Charakterisierung des Einflusses kurzkettiger Fettsäuren unter entzündlichen Bedingungen auf die Funktion der Darmbarriere und die Infektion mit C. albicans in einem 3D-Darm-on-Chip- Modell“
Zusammenfasung:
Das intestinale Mikrobiom und dessen Einfluss auf den Menschen wurde in den letzten Jahren immer weiter charakterisiert. Dabei haben von den Bakterien produzierte Substanzen sowohl direkten Einfluss auf das Mikrobiom selbst als auch indirekten Einfluss auf den Wirt und die Immun- und Barrierefunktion des Darms. Wichtige Metabolite sind vor allem kurzkettige Fettsäuren (short-chain fatty acids, SCFAs), die über bakterielle Fermentierungsprozesse aus unverdaulichen Kohlenhydraten entstehen und immunmodulierende Eigenschaften aufweisen. In dem translationalen Projekt soll deren Einfluss auf die Barrierefunktion und Immunabwehr modellhaft in einem dreidimensionalen „Darm-on-Chip-Modell“ untersucht werden. In diesem wird der menschliche Darm anhand einer durch eine Membran getrennten Endothel- und Epithelzellschicht modelliert. Immunzellen werden integriert, das Modell in beiden Kompartimenten physiologisch perfundiert und mittels Natriumdextransulfat (dextran sodium sulfat, DSS) entzündlich geschädigt. Ziel der Arbeit ist, ein neues experimentelles Modell für die Erforschung chronisch entzündlicher Darmerkrankungen zu entwickeln und in diesem die anti-entzündliche Wirkung von SCFAs näher zu charakterisieren. Weiterhin soll die Rolle von SCFAs im Rahmen des Infektionsgeschehens bei Candida-albicans-Infektion untersucht werden.
Engelen, Kyra
Klinik für Frauenheilkunde
Promotionsstipendien II/2021
Thema: "Auswirkung des Tumorsuppressorgens ITIH5 auf die Chemotherapie von Zervixkarzinomzellen - Untersuchungen am 3D Tumorshäroid Modell"
Zusammenfassung:
Im multifaktoriellen Prozess der Zervixkarzinogenese sind neben einer Infektion mit humanen Papillomviren der Hochrisikogruppe (HR-HPV) (epi)genetische Veränderungen der Wirtszelle essentiell. In vorangegangenen Studien der Arbeitsgruppe wurde das Gen ITIH5 als potentielles Tumorsuppressorgen in der Zervixkarzinogenese identifiziert. Hauptfunktion des Gens ist die Stabilisierung der extrazellulären Matrix (EZM), welche in den dreidimensionalen (3D)- Tumorsphäroid-Modellen von den Tumorzellen selbst gebildet wird. Bekannt ist auch, dass das Wachstum und die Neigung zu metastasieren von Zellen in der Mikroumgebung von Tumoren mitgesteuert wird, was eine Betrachtung der Tumor-Stroma-Interaktionen unerlässlich macht. Des Weiteren ist vor dem Hintergrund auftretender Nebenwirkungen und Resistenzen bei der Behandlung von Tumorerkrankungen mit bekannten Zytostatika, die in vitro Testung neuer Substanzen für die Chemotherapie von großer Bedeutung. Im geplanten Projekt soll der Einfluss des Tumorsuppressorgens ITIH5 auf die Wirkung von noch in Forschung befindlichen Substanzen bzw. potentiell neuen Zytostatika an bereits etablierten zervikalen 30- Tumorsphäroid-Modellen untersucht werden.
Garloff, Vera Sonja
Klinik für Anästhesiologie und Intensivmedizin
Promotionsstipendien II/2021
Thema: "Using proximity ligation screens to detect the involvement of CNPY3 chaperone client proteins in inflammasome regulation. "
Zusammenfassung:
Canopy FGF signaling regulator 3 (CNPY3) agiert innerhalb der Zelle als Co-chaperone für die Toll-like-Rezeptoren (TLRs) des angeborenen Immunsystems. Eine homozygote Mutation von CNPY3 geht jedoch nicht primär mit einer erwarteten erhöhten Infektanfälligkeit einher, sondern imponiert klinisch durch neurologische Symptome im Rahmen einer s.g. early infantile epileptic encephalopathy (EIEE), sowie einer schweren motorischen und geistigen Entwicklungsverzögerung. Diese Inkongruenz zwischen den klinischen Symptomen und der bisher angenommenen Funktion von CNPY3 weist auf die Möglichkeit eines oder mehrerer bisher unbekannten Zielproteinen (englisch: client proteins) der CNPY3-Chaperonaktivität hin. Bereits in der AG Neosep/CSCC und AG Rubio nachgewiesene erniedrigte Caspase 1 und Interleukin-1β (IL-1β) Aktivierungsspiegel in CNPY3 -/- knockout (KO) THP-1 Monozyten legen eine Rolle von CNPY3 in der Inflammasome Regulation nahe. Im Rahmen meiner Arbeit sollen neue Interaktionspartner bzw. clients von CNPY3 und somit mögliche Vermittler der Inflammasome Regulation mittels Biotinylation-Screens identifiziert und charakterisiert werden. Als Negativkontrollen dienen ausgewählte CNPY3-Patientenvarianten aus der Kinderklinik des UKJ (AG Husain), die im Rahmen meines Projekts ebenfalls charakterisiert werden sollen.
Giesecke, Jan
Klinik für Neuropädiatrie
Promotionsstipendien II/2021
Thema: „Funktionelle Untersuchung des Decapping-Enzyms NUDT2 im mTORC1-Signalweg bei einer autosomal-rezessiven, neurologischen Krankheit“
Zusammenfassung:
Die Transkription bildet mit die Grundlage des Lebens und die posttranskriptionellen Modifikationen haben einen entscheidenden Einfluss auf die Proteinbiosynthese. Die 5‘-Cap-Struktur und Nudix-Hydrolasen, die diese abspalten, regulieren dementsprechend u.a. die Langlebigkeit und Stabilität der mRNA. Die Bedeutung wird bei einer pathologischen Veränderung dieser Funktion besonders deutlich. Eine homozygote Mutation im autosomal-rezessiven NUDT2-Gen führt zu einer neurologischen Entwicklungsstörung, die mit zentraler Hypomyelinisierung, sensomotorischer Polyneuropathie und geistiger Behinderung einhergeht. In einer funktionellen Untersuchung mittels proximity ligation soll vergleichend untersucht werden, welche Interaktionspartner mit wildtyp NUDT2 und pathologischen NUDT2-Varianten wechselwirken und wie sich dies auf den mTOR-Signalweg auswirkt. Zusammen mit den Ergebnissen der Forschungsgruppe von Prof. Rubio soll damit zur Aufklärung der Grundlagen dieser neurologischen Erkrankung beigetragen werden.
Hansen, Ole
Klinik für Innere Medizin II
Promotionsstipendien II/2021
Thema: "Einfluss von FLT3- und PTPN11-Mutationen auf die Wirksamkeit von Venetoclax bei der akuten myeloischen Leukämie"
Zusammenfassung:
Die Behandlung der akuten myeloischen Leukämie (AML) älterer Patienten basiert auf einer epigenetischen Therapie in Kombination mit dem im Mai 2021 zugelassenen BCL2-Inhibitor Venetoclax. Unabhängig davon stellt die FMS-like tyrosine kinase (FLT3) eine bedeutende Zielstruktur dar, welche bei über 30% der AML-Patienten aktivierende Mutationen aufweist. Eine primäre oder sekundäre Resistenz gegenüber Venetoclax kann z.B. durch Mutationen der Rezeptortyrosinkinase FLT3 oder infolge von PTPN11-Mutationen entstehen. Mutationen der Tyrosinphosphatase PTPN11 wirken über eine Verstärkung wichtiger Signalwege (z.B. STAT5-Aktivierung durch FLT3-Mutationen) onkogen und können auch zur Expressionssteigerung des anti-apoptotischen Proteins MCL-1 beitragen. In dem beantragten Projekt sollen an etablierten murinen und humanen AML-Zellmodellen molekulare Mechanismen der Venetoclaxresistenz analysiert werden, welche durch kooperierende Mutationen von FLT3 und PTPN11 bedingt sind. Auf dieser Grundlage werden nachfolgend innovative „targeted therapies“ (z.B. Inhibition von MCL-1 oder MEK) zur Resistenzüberwindung entwickelt. Die erzielten Ergebnisse können wesentlich zum Verständnis der molekularen Mechanismen der Therapieresistenz der AML beitragen und somit helfen, neue Behandlungsstrategien zu entwickeln.
Meilicke, Hannes
Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie
Promotionsstipendien II/2021
Thema: "Untersuchung der Netzwerkorganisation des Stress-Response-Systems nach induzierter Stressreaktion von Probanden mit Kindheitstrauma und Depressionen mittels funktioneller Magnetresonanztomographie (fMRT)."
Zusammenfassung:
Kindheitstraumata prägen das Leben vieler Menschen von früh an und führen zu gesundheitlichen Konsequenzen, die sich in erhöhter Erkrankungswahrscheinlichkeit stressbedingter Störungen und erheblich beeinträchtigtem psychischem und physischem Wohlbefinden zeigen.1 Zu diesen Konsequenzen gehört auch, mit erhöhter Wahrscheinlichkeit an Depressionen zu erkranken, die eine der verbreitetsten psychischen Störungen darstellt.2 Der persönliche Leidensdruck dabei ist immens und ist die führende Ursache für Suizid.3 Außerdem stellen sie eine enorme sozioökonomische Belastung dar und sind mittlerweile neben Herzkreislauferkrankungen die weltweit führende Ursache für durch Behinderung beeinträchtigte Lebensjahre.4 Depressionen sind in ihrer Entstehung, Therapie und eindeutigen Zuordnung als Krankheitsentität bislang leider nur unzureichend verstanden. Eine wichtige wissenschaftlich zu klärende Frage ist es, zu verstehen, welche Mechanismen dem Kindheitstrauma und seinen psychischen und physischen Beeinträchtigungen zugrunde liegen. Vergangene Arbeiten diskutierten u.a. strukturelle und funktionelle Veränderungen des Gehirns.56 Diese Studie geht auf die neurobiologischen Charakteristika der veränderten Stressreaktion von Menschen mit Kindheitstrauma und Depressionen ein. Mittels funktioneller Magnetresonanztomographie - unter Nutzung resting-state und task-based fMRT-Bildgebung - soll aufgezeigt werden, welche funktionellen neurobiologischen Mechanismen der veränderten Stressreaktion zugrunde liegen und erklärt werden, im welchem Zusammenhang sie mit Depressionen und Kindheitstraumata sie stehen. Das tiefere Verständnis der Neurobiologie kann dazu beitragen, präzisere Therapien zu entwickeln, um Betroffenen eines Kindheitstraumas besser helfen zu können.
Neumann, Rabea
Klinik für Kinder- und Jugendmedizin
Promotionsstipendien II/2021
Thema:„Untersuchung der endothelialen Funktion von Patienten nach CoViD 19 Erkrankung mittels dynamischer retinaler Gefäßanalyse (DVA)" (CORVAD)
Zusammenfassung:
Das im Dezember 2019 entdeckte neuartige SARS-CoV-2-Virus verursacht die COVID-19-Erkrankung. Fast täglich werden neue Erkenntnisse zum Verlauf und der Therapie dieser Erkrankung publiziert, dennoch fehlt es aktuell vor allem an robusten Prädiktoren für einen schweren Krankheitsverlauf. Aktuell steigen die Meldungen über Patienten, die auch nach der akuten Infektion über anhaltende Symptome berichten (Post-Covid Syndrom). Diese reichen von Atembeschwerden, bestehender Abgeschlagenheit bis hin zu kognitiven Einschränkungen. Der Pathomechanismus für diese Veränderungen ist aktuell noch unklar. Diskutiert werden mikroembolische Prozesse beziehungsweise direkte post-entzündliche Effekte in den Endothelien. Die dynamische Gefäßanalyse (DVA) ist eine standardisierte Untersuchungsmethode, welche die Funktion der Mikrogefäße und deren Regulation am Augenhintergrund überprüft. Es soll untersucht werden, ob sich vaskuläre Veränderungen im Rahmen der COVID-19 Erkrankung mit Hilfe dieser Technik darstellen lassen und ob sich diese Technik im Verlauf zur Risikobeurteilung von schwerwiegenden und leichten Verläufen prädiktiv verwenden lässt. Unklar ist darüber hinaus, ob die subjektiv empfundene Minderbelastbarkeit mit einer endothelialen Dysfunktion assoziiert ist.
Off, Lena
Institut für Immunologie
Promotionsstipendien II/2021
Thema: "Die Rolle von STAT6 bei Alarmin-induzierten Mastzell-Effektorfunktionen"
Zusammenfassung:
Mastzellen spielen aufgrund ihrer zahlreichen Effektorfunktionen, die sie durch Degranulation und Ausschuttung unterschiedlichster Botenstoffe vermitteln, eine wichtige Rolle im menschlichen Immunsystem sowie bei der Pathogenese verschiedener Krankheitsbilder wie z.B. Allergien oder auch Infektionen. Eine zentrale Aufgabe haben hierbei Alarmine (wie IL-33 und ATP), Botenstoffe, die insbesondere bei Gewebszerstorung freigesetzt werden, als auch Wachstumsfaktoren (wie SCF und IL-3), die die Reaktivitat Alarmin-aktivierter Mastzellen zusatzlich modulieren konnen. Alarmin-aktivierte Mastzellen degranulieren und produzieren eine Reihe von proinflammatorischen Zytokinen wie IL-2, IL-4, IL-6, IL-13, GMCSF und TNFα. Unsere Vorarbeiten zeigten erstmals, dass das Tyk2-STAT6 Signalmodul in Alarmin- und/oder Wachstumsfaktor-angeregten Mastzellen aktiviert wird und somit eine entscheidende Rolle bei verschiedenen Mastzell-Effektorfunktionen spielen konnte. Da sowohl Alarmine als auch Wachstumsfaktoren eine hohe Relevanz bei der Entstehung von Zytokinsturm Syndromen (wie z.B. COVID-19) sowie allergischen Reaktionen haben, kann ein besseres Verstandnis der molekularen Mechanismen auch wegweisend fur neue therapeutische Ansatze sein.
Reichenbach, Martin
Institut für Pharmakologie
Promotionsstipendien II/2021
Thema: "Analyse der agonist-abhängigen Phosphorylierung des B2 Bradykinin-Rezeptors"
Zusammenfassung:
Der B2 Bradykinin-Rezeptor ist ein G-Protein-gekoppelter Rezeptor (GPCR), der zur Familie der Bradykinin Rezeptoren gehört und kommt in einer Variation mit Gi- und Gq alpha Untereinheiten vor. Weiterhin ist er an der Stimulierung des MAP-Kinase-Weg beteiligt und steht in Wechselwirkung mit dem Angiotensin-Converting-Enzym. Der B2 Bradykinin-Rezeptor weist eine hohe Expression in der Harn- sowie Gallenblase auf und lässt sich ebenso vermehrt im Gastrointestinaltrakt, in den Nieren sowie in zahlreichen anderen Organsystemen auffinden. Er ist an zahlreichen Prozessen sowie Reaktionen beteiligt, unter anderem bei Vasodilatation, Ödemen, Spasmen der glatten Muskulatur und der Nozizeption. Dadurch ist er ein wichtiger Bestandteil bei pathophysiologischen Traumata und Entzündungsprozessen. Laut vorheriger Studien haben zum Beispiel ACE-Inhibitoren eine verstärkende Wirkung auf den B2 Bradykinin-Rezeptor, diese könnten somit außerhalb der pleiotropischen therapeutischen Wirkung von ACE-Inhibitoren zur Behandlung verschiedener kardiovaskulärer Erkrankungen beitragen. Zudem deutet Studie darauf hin, dass der B2 Bradykinin-Rezeptor, ein mögliches Target zur Behandlung der Extremitätenischämie bei Diabetes mellitus sein könnte. Eine weitere potenzielle therapeutische Wirkung des B2 Bradykinin-Rezeptor zeigt eine andere Studie auf, in welcher der B2 Bradykinin-Rezeptor über den MAPK-Weg und der EGF-Rezeptor-Transaktivierung an der Proliferation und Differenzierung von asthmatischen bronchialen Fibroblasten beteiligt ist und somit an der Umgestaltung der Atemwege bei Asthma. Mit Hilfe von phosphospezifischen Antikörpern soll die Phosphorylierung und anschließende Internalisierung des Rezeptors, die nach Agonistexposition erfolgt, untersucht werden. Dies könnte zum verbesserten Verständnis seiner Aktivierung und Regulation in physiologischen und pathologischen Vorgängen beitragen und somit bei der Entwicklung von neuen Agonisten und Antagonisten helfen.
Rodenko, Olga
Klinik für Frauenheilkunde
Promotionsstipendien II/2021
Thema: "Untersuchung von ITIH5 an vulvären intraepithelialen Neoplasien und Vulvakarzinomen"
Zusammenfassung:
Die Karzinogenese des Vulvakarzinoms ist bis heute noch nicht in ihrer ganzen Komplexität geklärt. Des Weiteren ist die Zahl der Vulvakarzinome und deren Vorstufen, den vulvären epithelialen Neoplasien (VIN), in den letzten Jahrzehnten deutlich angestiegen. Es wird von zwei unterschiedlichen Tumorentitäten ausgegangen: dem Vulvakarzinom der jüngeren Frau mit oft positivem Nachweis auf humane Papillomviren (HPV) und dem Vulvakarzinom der älteren Frau ohne HPV-Assoziation. Bei der Differentialdiagnose von VIN und Vulvakarzinomen spielen allerdings bis dato molekulargenetische Marker keine Rolle, deren Einsatz aber möglicherweise eine bessere therapierelevante bzw. prognostische Unterscheidung von VIN, Vulvakarzinomen und Rezidiven ermöglicht würde. In Vorarbeiten der Arbeitsgruppe wurde das Gen ITIH5 in der Zervixkarzinogenese als Tumorsuppressorgen beschrieben.
Ziel der vorliegenden Studie ist, die Erfassung des ITIH5-Status in Hinsicht auf Proteinexpression, Gen-Kopienzahl sowie Methylierung an unterschiedlichem Patientenmaterial (Abstriche/ Gewebeproben) von VIN und Vulvakarzinomen, um eine potentielle Bedeutung von ITIH5 in der Vulvakarzinogenese zu prüfen.
Schwarzbrunn, Meike
Klinik für Neurologie
Promotionsstipendien II/2021
Thema: "Hemmung des Komplementfaktors C1q und dessen Auswirkung auf die neurokognitiven Defizite in der Sepsis-assoziierten Enzephalopathie"
Zusammenfassung:
Die Sepsis-assoziierte Enzephalopathie (SAE) ist eine der häufigsten Organdysfunktionen im Verlauf der akuten Phase der Sepsis, die sich durch ein Delir und/oder qualitative und quantitative Bewusstseinsstörungen manifestieren kann. Nach überstandener Sepsis zeigen eine Vielzahl von Sepsis-überlebenden alltagsrelevante neurokognitive Defizite nach Krankenhausentlassung, die teilweise die Ausprägung einer milden Alzheimer-Demenz erreichen. In Vorversuchen innerhalb der Arbeitsgruppe konnten diese neurokognitiven Defizite im Mausmodell bestätigt werden. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass es in der akuten Phase der Sepsis zu einer signifikanten Erhöhung des Komplementfaktors C1q im Hippocampus sowie zu Verlust von Synapsen kommt. In diesem Projekt soll nun die intrahippocampale Hemmung des Komplementfaktors C1q mittels eines eigens für dieses Projekt hergestellten Antikörpers untersucht werden. Ferner soll die wechselseitige Interaktion zwischen C1 q und Mikroglia bei der SAE näher beschrieben werden.
Folgende 3 Hypothesen sollen untersucht werden: 1) Die Verwendung des C1q-Antikörpers führt zu einer Inhibierung des Komplementfaktors C1q ex- und in-vivo. 2) Die intrahippocampale Injektion von C1q-Antikörpern führt zu einer verringerten MikrogliaAktivierung und reduziertem neuronalen Schaden in der akuten Phase der SAE. 3) Die intrahippocampale Injektion von C1q-Antikörpern führt zu einer Verbesserung der neurokognitiven Fähigkeiten in der chronischen Phase der SAE.
Skerbek, Emilie-Charlot
Klinik für Innere Medizin II
Promotionsstipendien II/2021
Thema: "BCR-ABL-Mutationen bei Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie unter Asciminib-Therapie"
Zusammenfassung:
Die chronische myeloische Leukämie (CML) stellt eine Modellerkrankung für Diagnostik und Therapie neoplastischer Erkrankungen dar. Die Identifikation der zugrundeliegenden zytogenetischen Aberration, das Philadelphia-Chromosom, mit der BCR-ABL-Genfusion ermöglichten die Entwicklung der selektiven BCR-ABL-Tyrosinkinase-lnhibitoren. Die häufigste Ursache für Therapieresistenzen stellen Punktmutationen im Bereich der BCR-ABL-Tyrosinkinase-Domäne dar. In Voruntersuchungen der Arbeitsgruppe konnte eine hohe Prävalenz an BCR-ABL mutierten Subklonen in CML-Patienten unter Nilotinib- und Dasatinib-Therapie identifiziert werden. Asciminib ist ein neuer Tyrosinkinaseinhibitor der 4. Generation und hemmt im Gegensatz zu den bisherigen Tyrosinkinaseinhibitoren nicht im Bereich der ATP-Bindungsstelle sondern innerhalb der MyristylBindungsstelle und führt so zu einer Autoinhibition des BCR-ABL-Proteins. Asciminib wird im Rahmen der multizentrischen FASCINATION-Studie erstmals zur Erstlinientherapie bei CML-Patienten eingesetzt. Im Rahmen des beantragten Forschungsprojekts soll die Prävalenz und Kinetik von BCRABL mutierten Suklonen in CML-Patienten der FASCINATION-Studie unter Asciminib-Therapie mittels einer hochsensitiven Next-Generation-Sequencing-Methode systematisch untersucht werden. Hierzu werden insgesamt 100 CML-Patientenproben vom Zeitpunkt der Diagnose bis zu 2 Jahren Therapiedauer in 3-monatlichen Abständen molekulargenetisch analysiert und mit dem Therapieansprechen korreliert.
Standke, Anne
Klinik für Anästhesiologie und Intensivmedizin
Promotionsstipendien II/2021
Thema: "Charakterisierung des zellulären Sauerstoffmetabolismus in der Akutphase der Sepsis und im mittelfristigen Verlauf mittels Cellular Oxygen Metabolism (COMET) Monitor."
Zusammenfassung:
Die Sepsis ist eine lebensbedrohliche Erkrankung, die mit einer hohen Sterblichkeit und häufig schwerwiegenden Langzeitfolgen einhergeht. Bis heute fehlt es an zielgerichteten molekularen Therapien und wegweisenden Parametern zur frühzeitigen validen Einschätzung der Prognose. Einer unzureichenden zellulären Sauerstoffverfügbarkeit wird bei der Pathogenese Bedeutung beigemessen. Eine In-vivo-Messung des zellulären Sauerstoffmetabolismus stellt einen erfolgversprechenden Ansatz dar. Mit Hilfe des Cellular Oxygen Metabolism (COMET) Monitors soll in diesem Projekt der zelluläre
Sauerstoffmetabolismus im Rahmen der Akutphase der Sepsis und im mittelfristigen Verlauf charakterisiert werden. Sowohl Assoziationen zur Mortalität und zu klinischen Verlaufsparametern als auch zu metabolischen Surrogatparametern der Mikrozirkulationseinschränkung sollen untersucht werden. Darüber hinaus wird der Anteil des Körperwassers als potentielle Einflussgröße untersucht. Abschließend soll der Zusammenhang des physischen Funktionsniveaus, gemessen mit dem 6-Minuten-Gehtest, im mittelfristigen Verlauf nach durchlebter Sepsis zum zellulären Sauerstoffmetabolismus
betrachtet werden.
Sturm, Max-Johann
Klinik für Kinder- und Jugendmedizin
Promotionsstipendien II/2021
Thema: "Kombinationsbehandlungen mit Inhibitoren der DNA-Reparatur zur therapeutischen Ausnutzung von erhöhtem Replikationsstress im Ewing-Sarkom"
Zusammenfassung:
Das Ewing-Sarkom (ES) ist der zweithäufigste maligne Knochentumor im Kindes- und Jugendalter. Seine Behandlung erfordert eine sehr intensive Chemotherapie, die bei vielen Überlebenden zu schweren Spätfolgen führt. Zudem haben Patienten mit metastasiertem ES eine 5-Jahres Überlebensrate von nur 30 %. Es müssen mithin neue Behandlungsverfahren entwickelt werden mit dem Ziel, sowohl die Therapie zu verbessern als auch die Spätfolgen zu reduzieren. Pathognomonisch für das ES ist das Fusionsprotein EWS-FLI1, ein aberrierender Transkriptionsfaktor, der einen hohen Replikationsstress (RS) mit sich bringt.
Der RS ist ein aussichtsreicher therapeutischer Ansatzpunkt beim ES, da die Hemmung der RS-Response toxische Wirkungen auf ES-Zellen haben kann. Die Proteinkinase ATR ist ein wesentlicher an der RS-Response beteiligter Faktor und ihre Hemmung bietet eine Möglichkeit, das ES zielgerichtet zu behandeln. Ich möchte in meiner Promotion untersuchen, ob die Kombination von ATR-Inhibitoren mit Standard-Zytostatika wie auch neueren zielgerichteten Wirkstoffen zu synergistischen Effekten führen könnte. Das wird an drei ESZelllinien mit unterschiedlichem p53-Status geschehen. Anschließend möchte ich durch molekulargenetische Untersuchungen Ursachen für die beobachteten Effekte klären.
Trentzsch, Vanessa
Klinik für Unfallchirurgie, Klinik für Hals,-Nasen- und Ohrenheilkunde
Promotionsstipendien II/2021
Thema: "Reliabilitätsuntersuchungen zweier Elektrodenschemata zur Messung der Aktivitätscharakteristik der Gesichtsmuskulatur"
Zusammenfassung:
Die mimische Gesichtsmuskulatur besitzt essenzielle Funktionen für den Menschen. Sie ist u.a. bei der Nahrungsaufnahme beteiligt und spielt eine entscheidende Rolle bei der verbalen sowie non-verbalen Kommunikation. Bei letzterem können Menschen die Gesichtsausdrücke ihrer Gegenüber nahezu problemlos einer Emotion zuordnen. Hingegen stellt eine objektive Identifikation dieser Emotionen anhand der Aktivierung von Gesichtsmuskeln mit technischen Hilfsmitteln wie dem Elektromyogramm eine größere Herausforderung dar. Insbesondere der Einsatz der Oberflächen- Elektromyographie (OEMG) erscheint verheißungsvoll, da hier über die Anwendung von Multikanal-Ableitungen simultan die Funktionalität der gesamten Gesichtsmuskulatur in vivo und dabei nicht-invasiv erfasst werden kann. In meiner Promotionsarbeit möchte ich deswegen herausfinden, ob für bestimmte Gesichtsausdrücke oder Emotionen objektivierbare und reproduzierbare elektromyografische Aktivitätsmuster existieren, mit denen sie eindeutig identifiziert und differenziert werden können. Da die o.g. Funktionen der Gesichtsmuskulatur im Rahmen bestimmter Erkrankungen z.B. einer Fazialisparese erheblich eingeschränkt sein können, wäre es hinsichtlich der Diagnostik des Schweregrades der Parese oder der Objektivierung des Therapieverlaufes ein großer Fortschritt die Muskelaktivität nicht-invasiv mittels OEMG-Messungen einstufen zu können.
von Stackelberg, Nikolai Mark Juri
Klinik für Neurologie
Promotionsstipendien II/2021
Thema: "Die Rolle von TREM2 in der Sepsis-assoziierten Enzephalopathie"
Zusammenfassung:
Die Sepsis-assoziierte Enzephalopathie (SAE) ist eine der häufigsten Organdysfunktionen im Verlauf der akuten Phase der Sepsis, die sich durch Delir und/oder qualitative und quantitative Bewusstseinsstörungen manifestieren kann. Neben der akuten Phase der Sepsis zeigen eine Vielzahl von Sepsis-überlebenden auch chronische Veränderungen, die sich als Konzentrationsstörungen oder alltagsrelevante neurokognitive Defizite bemerkbar machen. In Vorversuchen konnten wir diese neurokognitiven Defizite im Mausmodell bestätigen. Weiterhin konnten wir zeigen, dass es durch die pharmakologische Mikroglia-Depletion nach durchgemachter Sepsis zu einer Verbesserung der neurokognitiven Defizite als Langzeitfolge der Sepsis kommt. In diesem Projekt sollen nun neben den Mikroglia die Border-associated macrophages (BAMs) untersucht und eine mögliche Beteiligung des TREM2 Signalwegs in beiden Zelltypen in der akuten Phase der Sepsis untersucht werden. Folgende 3 Hypothesen sollen geprüft werden: 1) Die Sepsis führt zu einer erhöhten Expression von TREM2 in BAMs und Mikroglia in unterschiedlichen Hirnarealen von humanen post-mortem Sepsis-Patienten. 2)Die PCI führt zu einer Aktivierung von TREM2 in BAMs und Mikroglia im murinen polymikrobiellen Sepsis-Modell. 3) TREM2 knock-out führt zu einem verringerten neuronalen Schaden und verbessertem neurokognitiven Outcome in der SAE.
Walther, Johanna
Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie
Promotionsstipendien II/2021
Thema: "Untersuchung der funktionellen Konnektivität im fronto-striatalen System mit rs-fMRT und deren Assoziation mit verändertem Entscheidungsverhalten bei Patienten mit Suizidversuch"
Zusammenfassung:
Weltweit versterben jedes Jahr mehr als 800.000 Menschen in Folge eines Suizids. Ein rechtzeitiges Erkennen von Risikofaktoren und daraus resultierend eine Durchführung von spezifischen präventiven Maßnahmen kann die Zahl der Todesfälle senken. Jedoch ist es aktuell noch Gegenstand der Forschung, diagnostische Marker zu entwickeln, die eine valide
Vorhersage von suizidalem Verhalten ermöglichen. In den letzten Jahren rückte die Suche nach spezifischen mit suizidalen Verhalten assoziierten neurobiologischen Markern, wie z.B. strukturelle und funktionelle Hirnveränderungen, immer weiter in den Fokus. Die Nutzung der funktionellen resting-state MRT (rs-fMRT) stellt dabei eine methodische Möglichkeit dar, die Konnektivität zwischen sowie die Aktivität von verschiedenen Hirnarealen zu quantifizieren. In der beantragten Studie sollen Unterschiede in der funktionellen Konnektivität des fronto-striatalen Netzwerks zwischen Patienten mit vorausgegangenem Suizidversuch und einer Kontrollgruppe (Personen ohne psychiatrische Vorerkrankungen und Suizidversuche) untersucht werden und ein möglicher Zusammenhang mit verändertem Entscheidungsverhalten bei Patienten mit suizidalem Verhalten gezeigt
werden.
Wermelskrichen, Silvio Rainer Werner
Klinik für Augenheilkunde
Promotionsstipendien II/2021
Thema: "Regelreserve der retinalen Blutversorgung beim Glaukom"
Zusuammenfassung:
Das primäre Offenwinkelglaukom geht oft mit einer Erhöhung des Augeninnendruckes (IOP) einher. Dieser kann die retinalen Nervenfasern, insbesondere im Bereich des Sehnervenkopfes schädigen. Weiterhin kann er den okulären Perfusionsdruck senken und dadurch zu einer unzureichenden Blutversorgung führen. Daher ist die Senkung des IOP primäres Ziel der Glaukomtherapie. Neuere Studien zeigen jedoch, dass bei Glaukompatienten gehäuft eine gestörte retinale Blutflussregelung vorliegt. Diese wird anhand der retinalen Regelreserve bestimmt. Es wird geprüft, ob dieser Wert zwischen Glaukompatienten und Kontrollen unterschiedlich ist und ob er einen prädiktiven Wert für die Glaukomprogression hat.
Zachen, Paula
CSCC; Institut für Mikrobiologie
Promotionsstipendien II/2021
Thema: "In vitro Liver-On-Chip: Etablierung eines S.aureus Infektionsmodells und Untersuchungen zum S. aureus Phänotypenwechsel mit erleichterter Dissemination in periphere Organe"
Zusammenfassung:
Staphylococcus aureus als grampositiver Erreger verursacht systemische Infektionen und Sepsis. In den Industrienationen sind insbesondere Methicillin-resistente S. aureus Stämme aufgrund einer hohen Mortalitätsrate bei systemischen Infektionen von besonderer Bedeutung. Die Bildung von Small Colony Variants (SCV) spielt eine wichtige Rolle in der Pathogenese von chronischen Infektionen. Im Stamm USA300 wird diese als Überlebensstrategie u.a. mit Herabregulation des bakteriellen Metabolismus und bakterieller Virulenzfaktoren beschrieben. Dies ermöglicht dem Bakterium eine intrazelluläre Persistenz als Abwehrstrategie vor der Erkennung durch Immunzellen. Verschiedenste Zelltypen werden vom Erreger unterwandert, wobei Makrophagen als bevorzugte Nische erscheinen. Mit einem Leber-On-Chip Model wollen wir die wechselseitige Interaktion zwischen dem Erreger und einzelnen Leber- und Immunzelltypen untersuchen, um Angriffsorte an der Wirtzelle in Infektionen zu identifizieren. Zunächst soll die Aufnahme des Erregers durch periphere Immunzellen gemessen werden. Anschließend wird die Übertragung des Erregers auf unterschiedliche Zelltypen untersucht, um das Infektionspotenzial einzelner Organe zu quantifizieren. Der Schwerpunkt liegt hierbei auf sekundären Infektionen von Knochenzellen bei der Entstehung der Osteomyelitis.