Prader-Willi/Angelman-Syndrom
Prader-Willi/Angelman-Syndrom
| Methoden: |
MLPA (methylierungsspezifisch) optional: PCR, Mikrosatellitenanalyse zur Abklärung einer UPD FISH (Bestätigungsanalyse) |
| Material: |
2 - 5 ml EDTA-Blut bei UPD-Analyse auch EDTA-Blut der Eltern notwendig 2 - 5 ml Heparin-Blut (optional für Bestätigungsanalyse) |
| Dauer: |
ca. 1-2 Wochen |
Arbeitsgruppenleiterin
Ansprechpartner FISH:
Arbeitsgruppenleiter,
Fachhumangenetiker (GfH); European registered Clinical Laboratory Geneticist (ErCLG); Invited Professor of the Yerevan State University, Armenia // Visiting Professor of University of Belgrade, School of Medicine, Serbia
Weiterführende Informationen
Pathophysiologie und Genetik:
Das Prader-Willi-Syndrom kommt mit einer Häufigkeit von 1:10.000- 1:15.000 vor und ist im Neugeborenenalter durch eine ausgeprägte Muskelhypotonie (floppy infant) und eine Trinkschwäche gekennzeichnet. Später entwickeln die Kinder meist ein zwanghaftes Hungergefühl, welches in der Folge zu starkem Übergewicht führen kann. Es kann eine Entwicklungsverzögerung auftreten.
Das Angelman-Snydrom tritt mit einer Häufigkeit von 1:15.000 - 1:20.000 auf. Die Kinder sind mental retardiert, neigen zu unkontrollierten Lachanfällen (happy puppet) und zeigen in der Regel keine oder nur eine geringe Sprachentwicklung. Ataxien und Epilepsie kommen gehäuft vor.
Ursächlich für das Prader-Willi-/Angelman-Syndrom ist eine Veränderung in der chromosomalen Region 15q11-13. Diese Region unterliegt dem Imrprinting. Beim Gesunden ist das väterliche Allel unmethyliert (also aktiv), das mütterliche methyliert (also inaktiv). Bei Veränderungen in dem Bereich 15q11-13 kann zu Verschiebungen dieses Methylierungsmusters kommen.
Beim Prader-Willi-Syndrom findet man bei 70 % der Patienten eine Deletion des paternalen Allels, eine maternale UPD 15 (29 %) oder Imprinting-Defekte (1%). Als Folge kann nur die inaktive mütterliche Kopie abgelesen werden.
Beim Angelman-Syndrom liegt eine Deletion des mütterlichen Allels in 50-80 %, eine paternale UPD in 2-5 %, eine UBE3A-Mutation in 8-11 % und ein Imprinting-Defekt in 5 % der Fälle vor. In Folge dessen kann nur die väterliche Kopie abgelesen werden.
Diagnostik:
Genomische DNA, isoliert aus EDTA-Blut, wird zunächst mittels einer MLPA-Analyse (Multiplex Ligation-dependent probe amplification) analysiert (MCR-Holland, ME028B1). Dabei können sowohl Deletionen als auch Methylierungsfehler im Bereich der chromosomalen Region 15q11-12 nachgewiesen werden bzw. ausgeschlossen werden.
Für das Prader-Willi-Syndrom können mit dieser Methode dadurch mehr als 99 % aller Ursachen (paternale Deletion, maternale UPD 15, Imprinting-Defekte) untersucht, jedoch nicht zwischen ihnen unterschieden werden. In jedem Fall wird bei einem auffälligen MLPA-Befund eine Abklärung mittels FISH (bei Verdacht auf Deletion in der PWS-AS-Region) oder UPD-Analyse (bei auffälligem Methylierungsmuster) empfohlen. Bei unauffälligem MLPA-Befund ist ein Prader-Willi-Syndrom sehr unwahrscheinlich
Für das Angelman-Syndrom können die Ursachen maternale Deletion, paternale UPD, Imprinting-Defekte untersucht werden. Mutationen im UBE3A-Gen, die ca. 8-11 % aller Angelman-Fälle bedingen, können mit der Methode nicht nachgewiesen werden. Bei unauffälligem MLPA-Befund und fortbestehendem Verdacht auf Angelman-Syndrom sollte daher eine Mutationsanalyse des UBE3A-Gens durchgeführt werden. Diese Analyse führen wir selbst nicht durch, sondern leiten nach Anforderung das Material gern weiter.