TaSep
Gezielte Beeinflussung von Endothelzellbarrieren in der Sepsis
Die mikrovaskuläre Dysfunktion ist ein wesentliches Kennzeichen der Sepsis und führt zu verminderter Organperfusion und nachfolgender Entstehung von Organversagen. Eines ihrer wesentlichen Charakteristika ist die Störung der endothelialen Barrierefunktion. Eine frühe Diagnose der Barrierestörung, gefolgt von präventiven oder therapeutischen Strategien, könnte daher den Verlauf einer Sepsis positiv beeinflussen. Im vorliegenden Projekt werden mit Sphingosin-1-phosphat (S1P) und dem S1P-Rezeptor Typ 1 (S1PR1) sowie der AMP-aktivierten Proteinkinase (AMPK) zwei zusammenhängende Signaltransduktionswege mit einer stabilisierenden Wirkung auf die Barrierefunktion untersucht und deren mögliche diagnostische und therapeutische Anwendbarkeit bei Sepsis geprüft. In diesem Zusammenhang werden diagnostische Tests etabliert, um S1P/S1PR1-Signalübermittlung und AMPK-Aktivität in einer prospektiven Beobachtungsstudie in Sepsispatienten zu beurteilen. Dazu wird unter anderem ein eigenentwickelter monoklonaler Antikörper eingesetzt, der den humanen S1PR1 in der Durchflusszytometrie auf der Zelloberfläche detektiert. Die Korrelation der AMPK-Phosphorylierung und der S1P/S1PR1-Signalweiterleitung mit etablierten Biomarkern für vaskuläre Dysfunktion und Organversagen soll die Rolle der untersuchten Signalwege im komplexen Krankheitsbild der Sepsis offenlegen. Weiterhin werden Strategien zielgerichteter Pharmakotherapien für beide Signalwege experimentell untersucht. Dieses Projekt stellt damit die erste Studie dar, in der klinische Relevanz und mögliche therapeutische Nutzung der S1P/S1PR1-Signaltransduktion und der AMPK-Aktivierung für die Aufrechterhaltung und Stabilisierung der Endothelzellbarriere in Sepsispatienten adressiert wird.