Lungenentzündungen, hervorgerufen durch S. pneumoniae, stellen eine häufige klinische Infektion dar. Daneben führen invasive Serotypen sehr häufig zu einer Sepsis, begleitet von lokaler Lungendysfunktion (ARDS) und Versagen entfernter Organe. Die Organfunktion wird maßgeblich durch das Bakteriengift Pneumolysin von S. pneumoniae beeinflusst. Pneumolysin bindet an Cholesterin und bildet dabei Poren in Zellmembranen. Dadurch trägt es zur Barrierestörung und damit der Entwicklung einer Sepsis bei. Wir konnten zeigen, dass in Zellen der Leber, den Hepatozyten, die Biosynthese von Cholesterol und anderen Sterolen angepasst wird, wenn Pneumolysin zirkuliert, es also eine Kommunikation zwischen einer lokalen Entzündung der Lunge mit der Leber gibt. Im Menschen ist ein erhöhter Cholesterinspiegel mit einem günstigen Verlauf der Erkrankung assoziiert. Das therapeutische Potential, durch Eingreifen in diese Mechanismen einer Sepsis vorzubeugen, ist hoch und kann neue Optionen im Kontext der zunehmenden Antibiotikaresistenz eröffnen. Dennoch, selbst ein einfacher Transport von Cholesterol, einem Detergenz, in die Lungen ist mit erheblichen Hürden verbunden. Wir wollen Maßnahmen zur Verhinderung von lokalen und entfernten Organdysfunktionen entwickeln und überwachen. Dazu sollen Spitzentechnologien wie die kürzlich entwickelten organspezifischen Nanopartikel, die Wirkstoffe gezielt in die Hepatozyten bringen, und systemmedizinische Ansätze zur Transkriptom- und Metabolom-Analyse verwendet werden. Durch die Forschungen in diesem Projekt soll die Frage beantwortet werden können, ob organselektives Verabreichen von Medikamenten zur Beeinflussung des Cholesterolweges die Lungenfunktion während einer Pneumokokken-basierenden Erkrankung verbessern kann, um damit der Entwicklung einer Sepsis und dem Organversagen vorzubeugen.
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TarOrgSterol
Gezielte Modulation der Cholesterinbiosynthese zur Verhinderung der Pneumokokken-assoziierten pulmonalen und sekundären Organdysfunktion
Prof. Dr. Ulrich S. Schubert
Projektleiter,
Lehrstuhl für Organische und Makromolekulare Chemie (IOMC), Center for Soft Matter (JCSM), Friedrich-Schiller-Universität Jena
Lehrstuhl für Organische und Makromolekulare Chemie (IOMC), Center for Soft Matter (JCSM), Friedrich-Schiller-Universität Jena